背景及目的:病理性血管新生是包括乳腺癌在內(nèi)的許多惡性腫瘤的特征之一。與正常組織的血管不同,實體瘤的血管不僅生長活躍、結(jié)構(gòu)紊亂,且大多數(shù)為無功能血管,而這種結(jié)構(gòu)和功能的異常會導(dǎo)致瘤內(nèi)缺氧,引起腫瘤生物學(xué)行為的進(jìn)一步惡化。研究顯示,傳統(tǒng)的抗血管生成藥物引起的過度修枝作用會加重腫瘤缺氧微環(huán)境,而通過誘導(dǎo)腫瘤血管正常化不僅可以改善瘤內(nèi)缺氧、抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,還可以增加化療、放療和免疫治療的療效,因此“血管正常化”這一治療策略得到了越來越多的關(guān)注。目前,誘導(dǎo)實體瘤血管正�；姆椒ê芏�,主要是通過選擇合適劑量的抗血管生成藥物來實現(xiàn)的,如靶向阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路的藥物。然而,這些藥物的臨床療效仍不盡如人意。因此,積極探尋其他誘導(dǎo)血管正�；姆椒▌菰诒匦�。青藤堿是從青藤的根莖中提取的生物堿單體,臨床常使用其鹽酸鹽（鹽酸青藤堿）治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性疾病。青藤堿的藥理學(xué)活性廣泛,包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗血管新生、抗心律失常以及輕微的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,近年來的研究還發(fā)現(xiàn)青藤堿對肝癌、胃癌、滑膜肉瘤等腫瘤細(xì)胞均具有殺傷作用。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究中已證實青藤堿具有抗血管生成的作用,而青藤堿對... 

【文章來源】：西安交通大學(xué)陜西省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：104 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
abstract
主要符號表
1 緒論
    1.1 乳腺癌的流行病學(xué)
        1.1.1 乳腺癌的地區(qū)分布
        1.1.2 乳腺癌的時間分布
        1.1.3 乳腺癌的人群分布
        1.1.4 乳腺癌的移民流行病學(xué)
    1.2 乳腺癌的病因?qū)W
        1.2.1 遺傳因素
        1.2.2 生理因素
        1.2.3 外源性雌激素
        1.2.4 既往病史
        1.2.5 生活方式
        1.2.6 環(huán)境因素
    1.3 乳腺癌的血管新生
        1.3.1 乳腺癌血管新生的機(jī)制
        1.3.2 乳腺癌中的血管生成因子
        1.3.3 抗血管生成治療
    1.4 腫瘤血管正�；�
        1.4.1 腫瘤的異常血管與缺氧微環(huán)境
        1.4.2 腫瘤血管正常化理論的提出和驗證
        1.4.3 血管正�；芯窟M(jìn)展
    1.5 鹽酸青藤堿的研究現(xiàn)狀
        1.5.1 鹽酸青藤堿簡介
        1.5.2 青藤堿的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用
        1.5.3 青藤堿的抗血管生成作用
        1.5.4 鹽酸青藤堿的抗腫瘤作用
2 材料與方法
    2.1 體外研究
        2.1.1 實驗材料
        2.1.2 主要工作液的配制
        2.1.3 實驗方法
        2.1.4 統(tǒng)計學(xué)分析
    2.2 體內(nèi)研究
        2.2.1 實驗材料
        2.2.2 主要工作液的配制
        2.2.3 實驗方法
        2.2.4 統(tǒng)計學(xué)分析
    2.3 在線生存分析
        2.3.1 分析軟件簡介
        2.3.2 生存分析
3 結(jié)果
    3.1 鹽酸青藤堿可以影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能而不導(dǎo)致其死亡
        3.1.1 鹽酸青藤堿對內(nèi)皮細(xì)胞活力和增殖的影響
        3.1.2 鹽酸青藤堿對內(nèi)皮細(xì)胞周期的影響
        3.1.3 鹽酸青藤堿對內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力的影響
        3.1.4 鹽酸青藤堿對于內(nèi)皮細(xì)胞小管形成能力的影響
    3.2 鹽酸青藤堿可以抑制小鼠原位移植瘤的生長和轉(zhuǎn)移
        3.2.1 鹽酸青藤堿對小鼠原位移植瘤的作用
        3.2.2 鹽酸青藤堿對4T1自發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的影響
        3.2.3 鹽酸青藤堿對小鼠體重的影響
    3.3 鹽酸青藤堿可抑制血管新生并促進(jìn)血管正�；�
        3.3.1 鹽酸青藤堿抑制了腫瘤血管新生
        3.3.2 鹽酸青藤堿增加了腫瘤血管灌注
        3.3.3 鹽酸青藤堿增加了腫瘤血管周細(xì)胞包被
        3.3.4 鹽酸青藤堿增加了化療敏感性
    3.4 鹽酸青藤堿抑制轉(zhuǎn)移性瘤細(xì)胞滲入肺組織
    3.5 鹽酸青藤堿對血管生成因子的調(diào)節(jié)作用
        3.5.1 鹽酸青藤堿對腫瘤組織中血管生成因子表達(dá)水平的影響
        3.5.2 鹽酸青藤堿對腫瘤組織間液中血管生成因子含量的影響
        3.5.3 200mg/kg鹽酸青藤堿對腫瘤血管的過度修枝作用
        3.5.4 鹽酸青藤堿對小鼠血清中GM-CSF和G-CSF的影響
        3.5.5 鹽酸青藤堿對腫瘤細(xì)胞bFGF表達(dá)水平的影響
        3.5.6 bFGF表達(dá)水平對乳腺癌患者預(yù)后的影響
    3.6 鹽酸青藤堿對腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓來源抑制細(xì)胞的影響
        3.6.1 鹽酸青藤堿對TAMs的影響
        3.6.2 鹽酸青藤堿對MDSCs的影響
4 討論
    4.1 鹽酸青藤堿通過誘導(dǎo)血管正常化改善缺氧微環(huán)境、調(diào)節(jié)抗瘤免疫
    4.2 鹽酸青藤堿調(diào)節(jié)血管生成因子水平
    4.3 鹽酸青藤堿調(diào)節(jié)趨化因子水平
5 結(jié)論與展望
    5.1 結(jié)論
    5.2 展望
致謝
參考文獻(xiàn)
攻讀學(xué)位期間取得的研究成果


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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[4]乳腺癌危險因素研究進(jìn)展[J]. 岳瑤,李惠平.  癌癥進(jìn)展. 2011(05)
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[6]青藤堿影響HeLa細(xì)胞凋亡的COX-2信號通路的研究[J]. 王瑋,張云,唐宋琪,高永翔.  中藥藥理與臨床. 2009(06)
[7]青藤堿誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的實驗研究[J]. 龔立,高永翔.  成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報. 2007(03)
[8]天津市女性乳腺癌發(fā)病率死亡率和生存率分析[J]. 陳可欣,何敏,董淑芬,王繼芳.  中華腫瘤雜志. 2002(06)
[9]女性乳腺癌病因?qū)W的研究現(xiàn)狀[J]. 左文述,路平華,劉翠玲.  中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志. 2002(04)
[10]青藤堿對環(huán)氧化酶2活性的選擇性抑制作用[J]. 王文君,王培訓(xùn).  廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報. 2002(01)



本文編號：3201216