孤兒核受體Nur77是轉(zhuǎn)錄因子超家族中的重要一員,參與許多生理和病理過程,在調(diào)控細胞凋亡、增殖、代謝和自噬等過程中發(fā)揮重要作用。雷公藤紅素因其顯著的抗炎、免疫抑制以及抗腫瘤等藥理學(xué)活性而備受關(guān)注,成為與青蒿素齊名的極具開發(fā)潛力的天然活性產(chǎn)物之一,其超級減肥能力更是風(fēng)靡全球。因此,雷公藤紅素發(fā)揮活性的作用靶點的的發(fā)現(xiàn)對開發(fā)雷公藤紅素藥用價值至關(guān)重要。線粒體是細胞能量代謝中心,在能量生產(chǎn)中起著關(guān)鍵作用,并且在細胞死亡、免疫和炎癥中發(fā)揮重要作用。線粒體受損是炎癥發(fā)生的一個重要原因,與各種炎癥疾病如癌癥、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病和衰老等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。線粒體自噬是一種選擇性自噬,細胞通過這種自噬途徑清除損傷的線粒體,將炎癥中受損的線粒體進行選擇性地清除,減緩炎癥反應(yīng)。我們實驗室近期發(fā)現(xiàn)Nur77是介導(dǎo)雷公藤紅素發(fā)揮抗炎活性的直接作用靶點,并報道闡述了一個新的依賴于Nur77的線粒體自噬機制:雷公藤紅素促使Nur77出核至因持續(xù)炎性刺激引起的損傷線粒體上,與TRAF2相互作用誘導(dǎo)Nur77的泛素化,從而與自噬相關(guān)蛋白p62相互作用后導(dǎo)致線粒體自噬,清除損傷線粒體,從而緩解炎癥及相關(guān)疾病。盡... 

【文章來源】：廈門大學(xué)福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：80 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖２雷公藤紅素的結(jié)構(gòu)??

因子而發(fā)揮作用的。??我們實驗室近期發(fā)現(xiàn)孤兒核受體Ｎｕｒ７７是介導(dǎo)雷公藤紅素發(fā)揮抗炎活性的??直接作用靶點，并報道闡述了一個新的依賴于Ｎｕｒ７７的線粒體自噬機制（圖３）：??雷公藤紅素促使Ｎｕｒ７７出核至因持續(xù)炎癥刺激引起的損傷線粒體上，與ＴＲＡＦ２??相互作用誘導(dǎo)Ｎｕｒ７７的泛素化，從而與自噬相關(guān)蛋白ｐ６２相互作用后導(dǎo)致線粒??體自噬，從而清除損傷線粒體，進而緩解炎癥及相關(guān)疾病。??３??

隨著對核受體結(jié)構(gòu)及功能的進一步研究，發(fā)現(xiàn)它們是進化上非常保守的－??類轉(zhuǎn)錄因子超家族。核受體超家族成員都具有相似的分子結(jié)構(gòu)［３２］，具有以下??幾個功能結(jié)構(gòu)域，如圖４所示，依次為氨基末端的Ａ／Ｂ區(qū)為一個配體非依賴??性的轉(zhuǎn)錄激活域ＡＦ－１?（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ?ｆｉｍｃｔｉｏｎ－１）；其次是高度保守的ＤＮＡ結(jié)合??結(jié)構(gòu)域（ＤＮＡ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｄｏｍａｉｎ，?ＤＢＤ），含兩個鋅指結(jié)構(gòu)；以及可變的絞鏈區(qū)??Ｄ區(qū)；介導(dǎo)配體結(jié)合和二聚化過程的配體結(jié)合區(qū)（Ｌｉｇａｎｄ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｄｏｍａｉｎ，?ＬＢＤ），??以及羧基末端的配體依賴性轉(zhuǎn)錄激活域ＡＦ－２［３３］。??５??


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