孤兒核受體Nur77是轉(zhuǎn)錄因子超家族中的重要一員,參與許多生理和病理過(guò)程,在調(diào)控細(xì)胞凋亡、增殖、代謝和自噬等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。雷公藤紅素因其顯著的抗炎、免疫抑制以及抗腫瘤等藥理學(xué)活性而備受關(guān)注,成為與青蒿素齊名的極具開(kāi)發(fā)潛力的天然活性產(chǎn)物之一,其超級(jí)減肥能力更是風(fēng)靡全球。因此,雷公藤紅素發(fā)揮活性的作用靶點(diǎn)的的發(fā)現(xiàn)對(duì)開(kāi)發(fā)雷公藤紅素藥用價(jià)值至關(guān)重要。線粒體是細(xì)胞能量代謝中心,在能量生產(chǎn)中起著關(guān)鍵作用,并且在細(xì)胞死亡、免疫和炎癥中發(fā)揮重要作用。線粒體受損是炎癥發(fā)生的一個(gè)重要原因,與各種炎癥疾病如癌癥、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病和衰老等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。線粒體自噬是一種選擇性自噬,細(xì)胞通過(guò)這種自噬途徑清除損傷的線粒體,將炎癥中受損的線粒體進(jìn)行選擇性地清除,減緩炎癥反應(yīng)。我們實(shí)驗(yàn)室近期發(fā)現(xiàn)Nur77是介導(dǎo)雷公藤紅素發(fā)揮抗炎活性的直接作用靶點(diǎn),并報(bào)道闡述了一個(gè)新的依賴(lài)于Nur77的線粒體自噬機(jī)制:雷公藤紅素促使Nur77出核至因持續(xù)炎性刺激引起的損傷線粒體上,與TRAF2相互作用誘導(dǎo)Nur77的泛素化,從而與自噬相關(guān)蛋白p62相互作用后導(dǎo)致線粒體自噬,清除損傷線粒體,從而緩解炎癥及相關(guān)疾病。盡... 

【文章來(lái)源】：廈門(mén)大學(xué)福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：80 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖２雷公藤紅素的結(jié)構(gòu)??

因子而發(fā)揮作用的。??我們實(shí)驗(yàn)室近期發(fā)現(xiàn)孤兒核受體Ｎｕｒ７７是介導(dǎo)雷公藤紅素發(fā)揮抗炎活性的??直接作用靶點(diǎn)，并報(bào)道闡述了一個(gè)新的依賴(lài)于Ｎｕｒ７７的線粒體自噬機(jī)制（圖３）：??雷公藤紅素促使Ｎｕｒ７７出核至因持續(xù)炎癥刺激引起的損傷線粒體上，與ＴＲＡＦ２??相互作用誘導(dǎo)Ｎｕｒ７７的泛素化，從而與自噬相關(guān)蛋白ｐ６２相互作用后導(dǎo)致線粒??體自噬，從而清除損傷線粒體，進(jìn)而緩解炎癥及相關(guān)疾病。??３??

隨著對(duì)核受體結(jié)構(gòu)及功能的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)它們是進(jìn)化上非常保守的－??類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子超家族。核受體超家族成員都具有相似的分子結(jié)構(gòu)［３２］，具有以下??幾個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，如圖４所示，依次為氨基末端的Ａ／Ｂ區(qū)為一個(gè)配體非依賴(lài)??性的轉(zhuǎn)錄激活域ＡＦ－１?（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ?ｆｉｍｃｔｉｏｎ－１）；其次是高度保守的ＤＮＡ結(jié)合??結(jié)構(gòu)域（ＤＮＡ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｄｏｍａｉｎ，?ＤＢＤ），含兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)；以及可變的絞鏈區(qū)??Ｄ區(qū)；介導(dǎo)配體結(jié)合和二聚化過(guò)程的配體結(jié)合區(qū)（Ｌｉｇａｎｄ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｄｏｍａｉｎ，?ＬＢＤ），??以及羧基末端的配體依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄激活域ＡＦ－２［３３］。??５??


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