目的:制備順心緩釋顆粒,評(píng)價(jià)其體內(nèi)外釋藥行為,提高順心緩釋顆粒中主要指標(biāo)性成分的生物利用度。方法:1.順心緩釋顆粒制備。通過(guò)高效液相色譜法測(cè)順心組方浸膏中丹參酮ⅡA、人參皂苷Rb1、丹皮酚、芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和阿魏酸含量,以確定使用水提浸膏或醇提浸膏進(jìn)行制粒。以顆粒過(guò)篩難易程度、顆粒均一性、細(xì)粉率、流動(dòng)性(休止角)等為條件,初步篩選填充劑、緩釋材料類(lèi)型。用單因素試驗(yàn)確定順心組方浸膏在整個(gè)處方中的比例范圍、緩釋材料與填充劑的比例范圍。2.輔料處方優(yōu)化及體外釋放試驗(yàn)。以順心組方浸膏占比(%)、緩釋材料/填充劑的比例為考察對(duì)象,設(shè)兩因素五水平試驗(yàn),將芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和阿魏酸分別在2小時(shí)、6小時(shí)和12小時(shí)的累積釋放百分率作為響應(yīng)值,用中心復(fù)合設(shè)計(jì)(central composite design,CCD)結(jié)合響應(yīng)面法(response surface method,RSM)進(jìn)一步優(yōu)化順心緩釋顆粒的輔料處方。用最優(yōu)制備工藝條件制粒并對(duì)其進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)。3.體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。按上述最優(yōu)制備工藝條件制備順心緩釋顆粒。6只新西蘭白兔分為順心組方浸膏組、順心緩釋顆粒組,兩組兔均經(jīng)口給藥進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。分別在給藥前、給藥后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36小時(shí)于心臟各采血約2mL,放入肝素化離心管中進(jìn)行樣品處理。采用高效液相色譜法測(cè)定血漿中芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和阿魏酸的血藥濃度,通過(guò)藥動(dòng)學(xué)軟件DAS 3.2.7處理數(shù)據(jù),計(jì)算相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果:1.根據(jù)浸膏總量及兩組浸膏中主要指標(biāo)性成分含量,使用水提浸膏為原料進(jìn)行順心緩釋顆粒的制備;通過(guò)輔料的初步篩選及單因素試驗(yàn)得出,輔料的基本處方為:玉米淀粉為填充劑,羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)為緩釋材料;確定將芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和阿魏酸作為順心組方的主要指標(biāo)性成分來(lái)進(jìn)行檢測(cè)、后續(xù)試驗(yàn)的干預(yù)及評(píng)價(jià)。2.CCD結(jié)合RSM優(yōu)化得到的順心緩釋顆粒最優(yōu)制備工藝條件為:35%順心組方浸膏,65%HPMC和玉米淀粉(HPMC/玉米淀粉=2:1)。經(jīng)驗(yàn)證,在最優(yōu)制備工藝條件下,響應(yīng)值的實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值接近。以最優(yōu)制備工藝條件制備的順心緩釋顆粒具有緩釋行為。3.相對(duì)于順心組方浸膏組,順心緩釋顆粒組中芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和阿魏酸的達(dá)峰濃度和藥時(shí)曲線下面積較高,達(dá)峰時(shí)間、平均滯留時(shí)間、半衰期延長(zhǎng),說(shuō)明順心緩釋顆粒具有明顯的緩釋特性。結(jié)論:1.通過(guò)檢測(cè)順心組方中主要指標(biāo)性成分含量和輔料處方初步篩選,確定使用水提浸膏為原料,HPMC為緩釋材料,玉米淀粉為填充劑。2.CCD結(jié)合RSM優(yōu)化輔料處方,得出制備順心緩釋顆粒的最優(yōu)制備工藝條件為35%順心組方浸膏,65%HPMC和玉米淀粉(HPMC/玉米淀粉=2:1)。3.順心緩釋顆粒體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明,順心緩釋顆粒較順心組方浸膏具有明顯的緩釋特性,可提高芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、阿魏酸的生物利用度。
【學(xué)位單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R283.6;R285.5
【部分圖文】：

（1）色譜條件：色譜柱：Diamonsil C18（2）（200×4.5mm，5μm）：流動(dòng)相：乙腈：0.1%磷酸水溶液（17:83）；流速：1 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：316 nm；柱溫：35℃；進(jìn)樣量：10 μL。（2）標(biāo)準(zhǔn)品溶液的制備：精密稱(chēng)取芍藥苷標(biāo)準(zhǔn)品適量，加入 10 mL 甲醇溶解，搖勻，即得標(biāo)準(zhǔn)品溶液。（3）供試品溶液的制備：取順心緩釋顆粒浸膏 1 g，精密稱(chēng)定，置于錐形瓶中，加入 20 mL 70%甲醇，密塞，稱(chēng)定重量，超聲 30 分鐘，冷卻后再次稱(chēng)重，用甲醇溶液補(bǔ)足減失的重量，混勻，用 0.45 μm 濾膜過(guò)濾，濾液即為供試品溶液。（4）線性關(guān)系量取阿魏酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液適量，用甲醇分別稀釋成濃度為 2、6、8、10、20、40 μg/mL 的 6 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品溶液，按照“1.2.2.6 項(xiàng)下（3）”色譜條件分別進(jìn)樣。以峰面積值為縱坐標(biāo)（Y），標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)（X）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得阿魏酸回歸方程為：Y = 45254X - 44238（R2= 0.9993）。結(jié)果表明，阿魏酸在濃度為2~40 μg/mL 范圍內(nèi)與峰面積 Y 呈良好的線性關(guān)系。見(jiàn)圖 1-8。

注：A：標(biāo)準(zhǔn)品溶液，B：水提浸膏供試品溶液；1：芍藥苷，2：毛蕊異黃酮葡萄糖苷，3：阿魏酸。圖 1-9 三種成分的 HPLC 圖（4）線性關(guān)系取上述三種對(duì)照品混合，甲醇梯度稀釋后，制得每 1 mL 含芍藥苷 400、200、100、80、40、10 μg，含毛蕊異黃酮葡萄糖苷 200、100、50、40、20、5 μg，含阿魏酸 200、100、50、40、20、5 μg 的標(biāo)樣溶液，進(jìn) 10 μL。以峰面積為縱坐標(biāo)（Y） ，標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)（X）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，回歸方程分別為 Y = 12403X+ 1555.6，（R2= 0.9999）、Y = 29700X + 449.7，（R2=1）、Y = 31333X - 26615，（R2=0.9999），表明芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、阿魏酸分別在相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品濃度范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。見(jiàn)圖 1-10。

38% 過(guò)篩較容易，粘附篩網(wǎng) + + 4.94注：+：滿意；-：不滿意。從上表可以看出，浸膏占整個(gè)處方的 32%-38%是比較理想的。成型性、均一性均是制備顆粒劑的前提，所以，在后面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，浸膏比例選擇 32%-38%。（2）HPMC 與玉米淀粉不同比例用量篩選浸膏與輔料比例固定，HPMC 與淀粉以 1:1、2:1、3:1、4:1 的比例進(jìn)行制粒。測(cè)定芍藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、阿魏酸的累積釋放百分率，繪制體外釋放曲線，見(jiàn)圖 1-11。體外釋放試驗(yàn)具體操作按照《中國(guó)藥典》2015 版收載的漿法（0931）進(jìn)行。根據(jù)試驗(yàn)條件的局限性，簡(jiǎn)化為：量取蒸餾水 50 mL 注入溶出杯中，加熱至（37±0.5）℃，精密稱(chēng)取緩釋顆粒 2 g，加入溶出杯中，轉(zhuǎn)速為 100 r/min。以顆粒接觸溶出介質(zhì)開(kāi)始計(jì)時(shí)，分別于 2、4、6、8、10、12 h 等不同時(shí)間點(diǎn)取樣，每次取樣 1 mL（每次取樣后隨即補(bǔ)加釋放介質(zhì) 1 mL），用 0.45 μm 微孔濾膜濾過(guò)，按照上述“1.2.2.7”項(xiàng)下方法，分別對(duì)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)樣品進(jìn)行 HPLC 測(cè)定。
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本文編號(hào)：2885411