傳遞體是一種新型經(jīng)皮給藥載體,具有透皮效果好、應(yīng)用范圍廣等優(yōu)點,是目前經(jīng)皮給藥制劑領(lǐng)域的一大研究熱點。但是,由于研究手段的限制,目前傳遞體相關(guān)研究往往需要建立在大量探索性實驗的基礎(chǔ)上,這無疑會造成研究資源的極大浪費,限制了傳遞體的開發(fā)與利用。分子動力學(xué)模擬是隨著計算能力迅猛提升而衍生出來的一種新型研究手段,能從分子間相互作用的角度揭示事物的客觀規(guī)律,且具有高效、綠色、經(jīng)濟(jì)等特點。在本文中,擬將分子動力學(xué)模擬應(yīng)用于傳遞體經(jīng)皮給藥性能的評價,旨在構(gòu)建分子動力學(xué)模擬傳遞體經(jīng)皮給藥性能快速評價體系,拓展傳遞體研究手段的同時,加速傳遞體的開發(fā)與利用。為此,針對傳遞體經(jīng)皮給藥性能的3個不同方面(變性能力、穩(wěn)定性和載藥性能),主要開展了以下3個方面的工作:(一)分子動力學(xué)模擬傳遞體變形能力評價方法研究本部分將分子動力學(xué)模擬應(yīng)用于傳遞體變性能力的評價,構(gòu)建了囊泡-孔隙模型和平面膜模型,解析了囊泡的微觀變形過程,提出了形態(tài)、Nin、自由能和kc(彎曲模量)等變形能力評價參數(shù),并將該方法用于傳遞體和脂質(zhì)體變形能力的比較。結(jié)果表明傳遞體的變形能力明顯強于脂質(zhì)體,這主要是因為表面活性劑分子的引入能夠降低脂質(zhì)雙分子層kc,使得傳遞體囊泡能夠在強變形過程中保持形態(tài)的完整,從而成功的穿過孔隙。所得結(jié)果與傳遞體透皮機制理論和體外透皮實驗結(jié)果保持一致,證明了分子動力學(xué)模擬傳遞體變形能力評價方法的可行性。與常規(guī)的變形能力評價方法(擠出法)相比較,本文所構(gòu)建的分子動力學(xué)模擬傳遞體變形能力評價方法,不需要依賴于大規(guī)模的均質(zhì)機,且具有高效、綠色和經(jīng)濟(jì)等特點,可作為傳遞體變形能力評價的一種新方法。(二)分子動力學(xué)模擬傳遞體穩(wěn)定性評價方法研究本部分以囊泡融合為切入點,將分子動力學(xué)模擬技術(shù)應(yīng)用于傳遞體穩(wěn)定性的評價,構(gòu)建了囊泡融合模型,考察了模型參數(shù)對囊泡融合過程的影響,解析了囊泡融合的微觀過程,提出了擴散系數(shù)和囊泡融合初始階段總時長等穩(wěn)定性評價參數(shù),并將該方法用于不同溫度下傳遞體和脂質(zhì)體穩(wěn)定性的比較,結(jié)果表明:對于兩種囊泡而言,其穩(wěn)定性均隨著溫度的升高而降低;相較脂質(zhì)體而言,傳遞體在相同溫度下的穩(wěn)定性更差。所得結(jié)果與文獻(xiàn)報道一致,證明了分子動力學(xué)模擬傳遞體穩(wěn)定性評價方法的可行性。與常規(guī)的穩(wěn)定性評價方法(監(jiān)測納米脂質(zhì)體粒徑隨時間的變化情況)相比,本文所構(gòu)建的分子動力學(xué)模擬傳遞體穩(wěn)定性評價方法,大大縮短了實驗周期,可作為傳遞體穩(wěn)定性評價的一種新方法。(三)分子動力學(xué)模擬傳遞體載藥性能評價方法研究本部分以脂質(zhì)雙分子層和藥物相互作用為切入點,將分子動力學(xué)模擬技術(shù)應(yīng)用于傳遞體載藥性能的評價,構(gòu)建了傘形抽樣模型和藥物囊泡相互作用模型,提出了自由能和徑向分布密度等載藥性能評價參數(shù),并將該方法用于藥物包載位置的預(yù)測,結(jié)果表明藥物在囊泡中的包載的位置隨著其極性增加逐漸從囊泡中間疏水區(qū)域向囊泡內(nèi)、外層水區(qū)移動。此外,還比較了傳遞體和脂質(zhì)體在脂溶性藥物包載上的差異,結(jié)果表明脂溶性藥物分子穿過傳遞體脂質(zhì)雙分子層的自由能勢面要明顯高于脂質(zhì)體,說明表面活性劑分子的引入不利于脂溶性藥物得包載。與常規(guī)的載藥性能研究方法相比,本文所構(gòu)建的分子動力學(xué)模擬傳遞體載藥性能評價方法,能夠提供大量微觀層面的藥物與脂質(zhì)雙分子層相互作用信息,彌補了常規(guī)載藥性能研究方法在研究尺度上的局限性,可作為常規(guī)的載藥性能研究方法的補充。綜上所述,本文將分子動力學(xué)模擬應(yīng)用于傳遞體相關(guān)研究,從變形能力、穩(wěn)定性和載藥性能等3個方面構(gòu)建了分子動力學(xué)模擬傳遞體經(jīng)皮給藥性能評價方法學(xué),解決了傳遞體研究前期效率低下的問題,是一份探索性工作。
【學(xué)位單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R284
【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
英文縮略詞
文獻(xiàn)綜述
    1 傳遞體研究概述
        1.1 傳遞體簡介
        1.2 傳遞體經(jīng)皮給藥特點
    2 傳遞體經(jīng)皮給藥性能研究方法進(jìn)展
        2.1 傳遞體變形能力研究進(jìn)展
        2.2 傳遞體穩(wěn)定性研究進(jìn)展
        2.3 傳遞體載藥性能研究進(jìn)展
    3 分子動力學(xué)模擬研究進(jìn)展
        3.1 分子動力學(xué)模擬在脂質(zhì)雙分子層相變行為研究中的應(yīng)用
        3.2 分子動力學(xué)模擬在脂質(zhì)雙分子層彈性性質(zhì)研究中的應(yīng)用
        3.3 分子動力學(xué)模擬在脂質(zhì)雙分子層融合過程研究中的應(yīng)用
        3.4 分子動力學(xué)模擬在脂質(zhì)雙分子層與藥物相互作用研究中的應(yīng)用
    4 論文選題意義及研究思路
    參考文獻(xiàn)
前言
第一章 分子動力學(xué)模擬傳遞體變形能力評價方法研究
    1 前言
    2 研究方法
        2.1 囊泡-孔隙模型
        2.2 平面膜模型
        2.3 經(jīng)典實驗
    3 結(jié)果與討論
        3.1 囊泡微觀變形過程分析
        3.2 形變量對囊泡變形過程影響研究
        3.3 傳遞體和脂質(zhì)體變形過程比較
        3.4 膽酸鈉對脂質(zhì)雙分子層彈性性質(zhì)影響考察
        3.5 廣藿香酮傳遞體、脂質(zhì)體表征及透皮效果比較
    4 本章小結(jié)
第二章 分子動力學(xué)模擬傳遞體穩(wěn)定性評價方法研究
    1 前言
    2 研究方法
        2.1 分子動力學(xué)模擬計算軟件、輔助軟件和計算資源
        2.2 力場選擇
        2.3 初始模型構(gòu)建
        2.4 模擬細(xì)節(jié)
        2.5 參數(shù)計算
    3 結(jié)果與討論
        3.1 初始距離、囊泡尺寸對囊泡融合過程影響研究
        3.2 囊泡融合過程分析
        3.3 囊泡組成和溫度對融合過程的影響研究
    4 本章小結(jié)
第三章 分子動力學(xué)模擬傳遞體載藥性能評價方法研究
    1 前言
    2 研究方法
        2.1 分子動力學(xué)模擬計算軟件、輔助軟件和計算資源
        2.2 力場選擇
        2.3 初始模型構(gòu)建
        2.4 模擬細(xì)節(jié)
    3 結(jié)果與討論
        3.1 藥物極性對其在囊泡中包載位置的影響研究
        3.2 傳遞體和脂質(zhì)體載藥性能比較
    4 本章小結(jié)
總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
致謝
在學(xué)期間主要研究成果

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