背景:腸道是機(jī)體延長壽命的重要靶器官,腸道衰老可引起腸道組織結(jié)構(gòu)變化以及慢性炎癥等。復(fù)方貞術(shù)調(diào)脂方(FTZ)是根據(jù)調(diào)肝啟樞化濁法綜合防治糖脂代謝病的有效方劑。前期研究已證實(shí)FTZ具有抗衰老、抗炎、調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用,為了進(jìn)一步探討其抗腸道衰老作用開展本研究。目的:明確老齡小鼠的腸道組織病理形態(tài),從端粒酶活性、相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)和腸道組織代謝組學(xué)的角度探討老齡小鼠的腸道衰老情況。明確FTZ是否對老年小鼠的腸道衰老具有改善作用,以及FTZ是否通過干預(yù)端粒酶活性、細(xì)胞因子表達(dá)及調(diào)節(jié)腸道內(nèi)源性代謝物起到延緩老齡小鼠腸道衰老的作用。方法:以雌性老齡小鼠作為研究對象,建立自然衰老動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為青年組(2月齡)、老齡組(24月齡)和FTZ給藥組(24月齡),連續(xù)灌胃給藥15周。給藥實(shí)驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行動(dòng)物解剖,收集腸道組織。取空腸段組織進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)研究和腸道組織代謝組學(xué)分析,檢測空腸中相關(guān)細(xì)胞因子的相對表達(dá)量,包括TNF-α、IL-6、AP-1和COX-2。同時(shí),對空腸和回腸段端粒酶活性進(jìn)行檢測。結(jié)果:1.病理形態(tài)學(xué)結(jié)果(1)與青年組相比,老齡組空腸黏膜組織的絨毛變短,而且稀疏、脫落。FTZ給藥組空腸粘膜雖然也出現(xiàn)損傷,但與老齡組相比明顯減輕。(2)與青年組相比,老齡組空腸黏膜厚度減小、絨毛長度變短,隱窩深度變深,腸絨毛長度/隱窩深度(V/C)比值下降,提示老齡組腸道吸收功能下降,FTZ對此改善作用不明顯。(3)與青年組相比,老齡組空腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)和杯狀細(xì)胞(GC)數(shù)量顯著減少,FTZ給藥干預(yù)后IEL和GC數(shù)量增加。2.腸道端粒酶檢測結(jié)果與青年組相比,老齡組腸道端粒酶活性下降,FTZ給藥干預(yù)后端粒酶活性增強(qiáng)。3.腸道炎性因子檢測結(jié)果與青年組相比,老齡組小鼠腸道炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、AP-1和COX-2相對表達(dá)量均顯著升高,FTZ干預(yù)后,TNF-α、IL-6、AP-1和COX-2相對表達(dá)量均顯著降低。4.腸道代謝組學(xué)結(jié)果經(jīng)PLS-DA分析得出青年組和老齡組腸道代謝產(chǎn)物能有效區(qū)分,FTZ給藥組的腸道代謝狀態(tài)具有由老齡組向青年組靠近的趨勢。實(shí)驗(yàn)獲得16個(gè)差異代謝物,其中PIP(18:2/20:1)、LysoPE(14:0/0:0)、PE(14:1/22:6)、PE(22:1/16:0)、cPA(16:0/0:0)、cPA(18:0/0:0)、硬脂酸、牛磺膽酸和1β-羥基膽酸在老齡組中含量比青年組高,鞘氨醇、DG(14:0/18:1/0:0)、糞甾烷酸和CerP(d18:1/18:0)在老齡組中含量比青年組低。老齡小鼠經(jīng)FTZ給藥后,上述13個(gè)差異代謝物有顯著性向青年組調(diào)節(jié)的趨勢。結(jié)論:老齡小鼠出現(xiàn)了腸道衰老,表現(xiàn)為腸道病理形態(tài)的改變、腸道組織端粒酶活性降低、出現(xiàn)腸道炎癥。腸道代謝組學(xué)表征結(jié)果發(fā)現(xiàn)老齡小鼠腸道衰老主要與腸道膽汁酸分泌合成、腸細(xì)胞膜損壞、炎癥等相關(guān)。FTZ的抗衰老作用機(jī)制主要為控制腸道膽汁酸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和脂質(zhì)分解合成的動(dòng)態(tài)平衡,改善細(xì)胞膜流動(dòng)性、減少腸道細(xì)胞凋亡和炎癥等。表明中藥復(fù)方FTZ可通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)作用達(dá)到延緩腸道衰老的效果。
【學(xué)位單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

廣東藥科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文[32]。吸收是代謝的前提，腸道功能的失調(diào)，直接影響機(jī)體的吸收代謝，引起糖、、膽汁酸等代謝紊亂。此外，胃腸道環(huán)境作為一個(gè)獨(dú)特和重要的器官，調(diào)節(jié)口服的溶解、吸收和代謝，在年齡介導(dǎo)下腸道的生理和功能的改變還可以重塑某些藥藥代動(dòng)力學(xué)[33]，還可能引起腸道生物力學(xué)特征的改變[34]。Konturek 的研究表明圖 1.1），衰老與腸道關(guān)系為機(jī)體衰老出現(xiàn)胃分泌減少，腸道菌群種類減少，腸透性增強(qiáng)，引起腸道功能障礙及腸道慢性炎癥等的發(fā)生，嚴(yán)重情況下會(huì)演變成炎疾病或使胃腸功能喪失[35]。

圖 1.2 端粒依賴性衰老示意圖Fig 1.2 Schematic diagram of telomere-dependent senescence.Cox LS, Mason PA. Prospects for rejuvenation of aged tissue by telomerase reactivatioRejuvenation Res. 2010,13(6):749-754.）.1.4 炎性衰老炎癥反應(yīng)是一個(gè)適應(yīng)性的協(xié)調(diào)過程，其主要功能是清除體內(nèi)的感染性病原體，除機(jī)體受到物理或化學(xué)損害的組織損傷，最終使組織功能恢復(fù)動(dòng)態(tài)平衡[49]。人的與全身性慢性低度炎癥有關(guān)，而這種病癥也被稱為“炎性衰老（Inflamm-aging）”概念最早在 2000 年由 Franceschi 等首次提出[50]。目前，炎性衰老的機(jī)制主要有應(yīng)激論和細(xì)胞因子論，而細(xì)胞因子論認(rèn)為在炎性[51]

圖 1.4 腸黏膜的結(jié)構(gòu)組織Fig 1.4 Structural organization of intestinal mucoshoen M. Epithelial barrier biology:good fences make.Immunology. 2012,135(1):1-8.)模型老動(dòng)物模型緩衰老實(shí)驗(yàn)中，最貼近人類生理衰老過程的是自然在數(shù)量少,價(jià)格昂貴,死亡率高等缺點(diǎn)[61]。最常用于自然衰老動(dòng)物模型的建立。在良好飼養(yǎng)條 2-3 年[62]，成熟期（青年期）為 8-10 周。美國杰克遜實(shí)為小鼠成年期為 3-6 個(gè)月，生存率 100 %，相當(dāng)于人
【參考文獻(xiàn)】

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1 王月明;于振海;陳仲全;崔倩;張慧;楊賽賽;蓋欣欣;張婭;崔鈺瑩;熊延連;;維生素C對衰老大鼠紅細(xì)胞抗氧化能力的修復(fù)作用及其機(jī)制探討[J];中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào);2017年01期

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