目的:蜜丸是在傳統(tǒng)劑型中被沿用至今并且仍具有廣闊應(yīng)用市場(chǎng)的劑型,其工藝流程相對(duì)簡(jiǎn)單,且蜜丸制備及成型過(guò)程中大部分工藝參數(shù)處于經(jīng)驗(yàn)式判斷階段,主觀(guān)性強(qiáng),缺乏量化指標(biāo),難以控制蜜丸成型過(guò)程以及保證成型質(zhì)量的穩(wěn)定均一。本研究以六味地黃丸為模型藥物,采用現(xiàn)代分析測(cè)試技術(shù)以及數(shù)學(xué)模型擬合手段,對(duì)蜜丸成型過(guò)程中各環(huán)節(jié)進(jìn)行量化研究,并建立相應(yīng)數(shù)學(xué)預(yù)測(cè)模型,以期為蜜丸生產(chǎn)過(guò)程的量化表征以及物料-丸塊、丸塊-丸粒物理特性參數(shù)的預(yù)測(cè)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),對(duì)指導(dǎo)蜜丸制備,優(yōu)化原輔料配比和提高蜜丸成型質(zhì)量有促進(jìn)作用。方法:本實(shí)驗(yàn)借助現(xiàn)代物性測(cè)試儀器,如旋轉(zhuǎn)流變儀、質(zhì)構(gòu)儀、激光粒徑儀等,實(shí)現(xiàn)中藥藥粉、煉蜜、中間體丸塊以及蜜丸成品的物理特性參數(shù)量化表征;采用多重多元回歸等現(xiàn)代數(shù)據(jù)分析手段,建立藥粉粉體特性、煉蜜特性、丸塊物理特性、及終產(chǎn)品丸粒物理特性的相關(guān)性,具體如下:(1)原輔料物理特性量化表征:按照傳統(tǒng)工藝共煉制88批蜂蜜,采用流變儀判斷煉蜜流體類(lèi)型并對(duì)黏度進(jìn)行測(cè)定;以六味地黃丸為模型藥物,采用串料粉碎法按處方比例進(jìn)行粉碎,采用振實(shí)密度儀、激光粒度儀、休止角測(cè)定儀對(duì)藥粉粉體學(xué)特性、含水量等指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定,為后期建立藥粉物理性質(zhì)的參數(shù)范圍做準(zhǔn)備。(2)丸塊及丸粒物理特性表征:以質(zhì)構(gòu)儀壓縮測(cè)試方法表征丸塊、丸粒的物理特性。通過(guò)對(duì)質(zhì)構(gòu)曲線(xiàn)的分析、文獻(xiàn)查閱、測(cè)試條件可行性摸索,篩選出丸塊硬度、粘附性、彈性、回復(fù)性、壓縮做功、正向做功、粘附性做功7個(gè)物性參數(shù),用丸粒的硬度、粘附性、彈性、回復(fù)性、壓縮做功、正向做功6個(gè)參數(shù)表征丸粒物理特性。(3)模型擬合:針對(duì)蜜丸成型過(guò)程中藥粉、煉蜜、丸塊、丸粒的量化物理參數(shù),以多重多元回歸分析進(jìn)行模型擬合,建立預(yù)測(cè)模型,并通過(guò)擬合相關(guān)系數(shù)R2,預(yù)測(cè)殘差平方和PRESS對(duì)模型優(yōu)劣進(jìn)行判斷,檢驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測(cè)性。(4)煉蜜黏度快速測(cè)定:采用近紅外光譜分析技術(shù)測(cè)定88批蜂蜜光譜圖,結(jié)合流變儀測(cè)定煉蜜黏度值,以O(shè)PUS7.5光譜定量分析軟件建立黏度的定量模型以及煉蜜等級(jí)劃分,并進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果:(1)原輔料物理特性量化表征:采用流變儀測(cè)定煉蜜黏度,結(jié)果與傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)判斷的嫩蜜、中蜜、老蜜黏度存在一致性,且流變儀測(cè)定蜂蜜黏度,準(zhǔn)確性好,重復(fù)性高,可以準(zhǔn)確量化。通過(guò)對(duì)三種粉末粒徑、休止角、堆密度和松密度測(cè)定,實(shí)驗(yàn)表明:微粉粒徑越小,粒徑分布范圍越集中,分布較均勻;其中休止角與藥粉粒徑成負(fù)相關(guān),振實(shí)密度與松密度與粒徑成正相關(guān)。通過(guò)對(duì)藥粉粉體學(xué)性質(zhì)的定量描述,取代主觀(guān)性較強(qiáng)的經(jīng)驗(yàn)式判斷,為后期研究藥粉特性與丸塊物性參數(shù)之間的數(shù)學(xué)模型做準(zhǔn)備。(2)丸塊物理特性表征及“物料—丸塊”物性數(shù)學(xué)模型建立:首先對(duì)質(zhì)構(gòu)儀的測(cè)定參數(shù)進(jìn)行優(yōu)選,根據(jù)變異系數(shù)的大小表征測(cè)定條件的優(yōu)劣,篩選出最佳測(cè)定條件。而后采Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)篩選蜜丸合均過(guò)程顯著影響的因素,以篩選出來(lái)的顯著因素為自變量,丸塊硬度、粘附性、彈性等質(zhì)構(gòu)特性為因變量,采用全析因設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)將以上各水平各因素進(jìn)行混合,制備不同的丸塊,然后對(duì)丸塊的硬度、粘附性、彈性等質(zhì)構(gòu)特性進(jìn)行測(cè)定。利用多重多元回歸分析的方法建立“物料—丸塊”物性數(shù)學(xué)模型,采用主成分回歸和偏最小二乘回歸對(duì)模型進(jìn)行改進(jìn)。在預(yù)測(cè)丸塊物理特性模型中,丸塊硬度、粘附性、彈力、回復(fù)性、壓縮做功、正向做功、粘附性做功的 PRESS 分別為 0.057,0.056,0.065,0.064,0.030,0.018,0.12,擬合相關(guān)系數(shù) R2 分別為 0.7897,0.7833,0.9651,0.7869,0.7774、0.7782、0.9166,結(jié)果表明所建模型較為穩(wěn)定。(3)丸粒物理特性表征及“丸塊—丸�！蔽镄詳�(shù)學(xué)模型建立:采用全析因設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)將各因素水平進(jìn)行混合,按照塑制法進(jìn)行丸粒制備,然后對(duì)丸粒的硬度、粘附性、彈性等質(zhì)構(gòu)特性進(jìn)行測(cè)定。以多重多元回歸分析的方法建立“丸塊—丸粒”物性數(shù)學(xué)模型。在預(yù)測(cè)丸粒物理特性模型中,丸粒硬度、粘附性、彈力、回復(fù)性、壓縮做功、正向做功的 PRESS 分別為-0.1690,-0.1488,-0.1397,-0.5087,-0.0817,-0.0271,擬合相關(guān)系數(shù) R2分別為 0.8480,0.7423,0.7332、0.7076,0.8485,0.6877,由擬合相關(guān)系數(shù)R2和預(yù)測(cè)殘差平方和PRESS可知,預(yù)測(cè)模型較理想。即多重多元線(xiàn)性回歸分析適合蜜丸生產(chǎn)過(guò)程中丸塊、丸粒物理性質(zhì)預(yù)測(cè)。(4)通過(guò)近紅外光譜法以流變儀測(cè)定的黏度為濕化學(xué)值建立蜂蜜黏度定量模型。在定量模型中,校正均方根誤差RMSEE為0.084,相關(guān)系數(shù)R2為99.79,內(nèi)部交叉驗(yàn)證RMSECV為0.089,決定系數(shù)R2為99.74。驗(yàn)證集的RMSEP為0.085,R2為99.55,結(jié)果表明樣品的預(yù)測(cè)值與實(shí)際值之間有較好的相關(guān)性,且誤差較小,可以實(shí)現(xiàn)對(duì)煉蜜黏度的預(yù)測(cè)。煉蜜等級(jí)鑒別分析顯示,不同煉蜜之間界限較明顯,有明顯的聚類(lèi)現(xiàn)象,初步確定煉蜜的范圍為嫩蜜:200～400mpas,中蜜:500～1900mpas,老蜜:2000～6000mpas。結(jié)論:本課題以六味地黃丸為模型藥物,量化表征蜜丸生產(chǎn)過(guò)程中原輔料、中間體、成品的物理特性參數(shù)。采用流變儀實(shí)現(xiàn)以黏度為指標(biāo)的煉蜜物理特性量化表征;利用激光粒徑儀等客觀(guān)描述藥粉特性;利用質(zhì)構(gòu)儀表征中間體丸塊、成品丸粒的物理特性。以多重多元線(xiàn)性回歸方法建立蜜丸制備過(guò)程中物料-丸塊、丸塊-丸粒物性參數(shù)關(guān)聯(lián)關(guān)系的數(shù)學(xué)模型。并通過(guò)近紅外光譜分析建立不同等級(jí)煉蜜黏度模型,實(shí)現(xiàn)煉蜜黏度快速測(cè)定。通過(guò)此研究可為蜜丸工藝的經(jīng)驗(yàn)式判斷向科學(xué)量化轉(zhuǎn)變提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),有利于建立蜜丸制備由模糊向精準(zhǔn)控制的質(zhì)量控制體系;預(yù)測(cè)模型的創(chuàng)建對(duì)指導(dǎo)蜜丸生產(chǎn),優(yōu)化原料配比和提高蜜丸成型質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
【學(xué)位單位】：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R283.6
【部分圖文】：

傳統(tǒng)蜜丸的制備工藝采用塑制法，為中藥細(xì)粉加適宜的粘合劑，混合均勻，??制成軟硬適中、可塑性大的丸塊，再依次制丸條，分粒、搓圓而成丸粒的制丸方??法。其工藝流程相對(duì)比較簡(jiǎn)單，如圖２所示。??粉碎?￣?￣ＩＩ￣?￣?ｐ｜????制?制?ｇ?ｇ??一丸一一丸一?２?—?２?—??ｉＪｈ??ｊＴＴＩ??嫩中老??蜜蜜蜜??圖２．蜜丸制備工藝流程圖??２．２蜜丸制備過(guò)程中注意的問(wèn)題??以塑制法制備蜜丸過(guò)程中有三個(gè)關(guān)鍵工藝，分別為藥材粉碎、蜂蜜煉制、合??坨和擠出過(guò)程。??藥材粉碎：藥材粉碎程度越高（即藥粉越細(xì)），藥粉的表面積越大，蜂蜜與??藥粉混合時(shí)，藥粉對(duì)蜂蜜的水分吸附量相對(duì)增加，蜜丸硬度增加；藥粉含水量影??響固定蜜量，進(jìn)而影響蜜丸硬度；藥粉的含水量越大，蜂蜜向藥粉擴(kuò)散的水分越??少，蜜丸中的含水量越大，蜜丸硬度下降；藥粉的含水量越少，蜜丸的硬度越大??［１Ｑ】。在粉碎過(guò)程中，同時(shí)應(yīng)該根據(jù)中藥材自身質(zhì)地、所含化學(xué)成分、貴重與否、??使用方法等采用適宜的方法進(jìn)行粉碎，通常以過(guò)１００？］２０目篩為宜，必要時(shí)采用??串料粉碎、串油粉碎等【＂］

圖４．實(shí)驗(yàn)技術(shù)路線(xiàn)圖??

在恒溫條件下（６０°Ｃ），采用剪切速率模式對(duì)不同黏度的蜂蜜進(jìn)行剪切速率掃??描測(cè)試。在剪切速率范圍為１０？７０ｓ－１；應(yīng)變幅度為０．１％的條件下，測(cè)定剪切速率??（／）與剪切應(yīng)力（ｒ）的關(guān)系，如圖１－１．??ａｉｉ?１?，．？？）???—??ｐ．－．！?？?？?ｆ?ｆ?ｒ?＾?ｆ?ｆ?＾?＾?Ｔ?＾?＾?？?１??－?，。，???ｔｊ?二．…門(mén)…＂…１－？＝ｔ＝ｔ＝｜??Ｄ?＊?？?＊?丨?Ｂ?Ｚ?？?？?＊?？?？?Ｃ?？?ｗ?ＨＪ?０?Ｓ?１０?ＩＳ?２０?艿?３０?３５?４０?４Ｓ?ＳＯ?？?６０?６Ｓ?？■?７０??＊＂?Ｓｈ？ｓ＞?Ｒａｔ＊?ｙ?＿??圖１－１煉蜜剪切速率－剪切應(yīng)力曲線(xiàn)?圖１－２剪切速率與黏度的變化關(guān)系??由圖１－１所示，不同黏度樣品的剪切速率與剪切應(yīng)力呈直線(xiàn)關(guān)系（正比），??符合牛頓流體流動(dòng)特性曲線(xiàn)１８７Ｌ根據(jù)牛頓黏性定律，直線(xiàn)斜線(xiàn)的倒數(shù)為黏度，結(jié)??合圖１－２，證明黏度是－個(gè)常數(shù)，不隨剪切速率的變化而變化，綜上所述，該實(shí)??驗(yàn)所煉制的�。蔚某潭鹊臒捗劬鶠榕ｎD流體。??１．５．２溫度對(duì)煉蜜黏度的影響??蜂密黏度隨溫度影響較人，該實(shí)驗(yàn)對(duì)溫度一黏度進(jìn)行考察。Ｗ定剪切速率，??采用變溫模式對(duì)不Ｍ黏度的蜂蜜進(jìn)行剪切速率掃描測(cè)試。在溫度范丨ＩＩ為６０？８０°Ｃ；??應(yīng)變幅度為０．１％的條件下，測(cè)定煉蜜黏度（；／）與溫度（／’）的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果??如圖１－３．??
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本文編號(hào)：2841909