百部生物堿的全合成研究
發(fā)布時間：2020-10-10 08:40
百部生物堿是生物堿家族中的重要組成部分。在分子結(jié)構上,這類生物堿通常具有[1,2-b]吡咯并[1,2-a]氮雜卓的母核結(jié)構,并且由于在母核的多個位置有不同的取代基,從而表現(xiàn)出結(jié)構的復雜多樣性,同時此類天然產(chǎn)物通常表現(xiàn)出抗結(jié)核、抗菌、抗真菌、抗腫瘤和抗蠕蟲等多種重要的生物活性。應用有機合成的方法對此類天然產(chǎn)物進行合成,為進一步對百部生物堿進行深入研究及開發(fā)利用奠定堅實的基礎,同時百部生物堿結(jié)構中具有獨特的結(jié)構,為化學家開發(fā)新的合成方法和策略提供了豐富的思路。論文主要分為四部分:第一部分對課題的研究背景,研究思路及研究內(nèi)容進行了介紹,并對近年來國內(nèi)外百部生物堿的全合成工作研究進展進行總結(jié);第二部分我們開展了天然產(chǎn)物parvistemonine A的合成研究。通過對parvistemonine A的結(jié)構進行逆合成分析,應用Scifinder軟件對合成路線進行設計,最終以2,5-二甲氧基四氫呋喃與4-氨基丁乙酯鹽酸鹽為原料經(jīng)12步反應完成了天然產(chǎn)物parvistemonine A的外消旋體全合成工作,并介紹了合成工作中的遇到的問題和解決方法;第三部分我們旨在解決上部分工作中手性中心的構建問題,對合成路線進行重新設計。最終以手性化合物L-谷氨酸為原料經(jīng)過13步反應完成了天然產(chǎn)物parvistemonine A的不對稱合成工作;第四部分我們基于以上的合成工作,嘗試對天然產(chǎn)物bisdehydroneostemonine進行合成。完成了前期的一些工作,并對關鍵反應的條件進行摸索,為后續(xù)的合成奠定了基礎。
【學位單位】：山西大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R284.3
【部分圖文】：
藥百部在臨床上經(jīng)常與黃芩作為配伍藥對使用，如百部黃芩湯、復方百用于百日咳、肺結(jié)核、慢性支氣管炎等疾病。課題組[2]前期通過研究百過程中主要活性成分變化發(fā)現(xiàn)，黃芩百部配伍能促進總黃酮成分提取，堿成分提取稍有減弱，但這些變化和變化規(guī)律并不明確。百部藥理活性生物堿，在分子結(jié)構上，這類生物堿通常具有[1, 2-b]吡咯并[1, 2-a] 氮結(jié)構，并在此母核上多個位置的取代不一樣，從而表現(xiàn)出復雜多樣性。子 Sigma 受體結(jié)合活性[3]、祛痰止咳[4]、抗花葉病毒[5]、抗腫瘤[6]、逆轉(zhuǎn)[7]等生物活性。但該類化合物在植物中含量低微，限制了其進一步的研分子的全合成研究吸引了眾多合成化學家的關注，也成為重點研究方向6 年，Sheng-Zhuo Huang 等[8]從細花百部中分離得到幾種新的百部生物堿具有較好的生物活性，本研究利用前期發(fā)展的傅克-內(nèi)酯化串聯(lián)反應為關建三環(huán)基本骨架并通過一系列官能團轉(zhuǎn)化完成天然產(chǎn)物的合成。
部科植物長時間被用作民族醫(yī)藥已經(jīng)有上千年的歷史。堿天然產(chǎn)物具有特征性的吡咯并[1, 2-α]氮雜環(huán)核，其結(jié)豐富的氫鍵供體和受體及豐富的 sp3 雜化碳中心。201了分類，主要可以分為幾種類型：(1) stenine 型如 stenoamide 類型，其具有 2H-呋喃并[3, 2-c]吡咯并[1, 2-a]氮雜ne 等；(3) stuberostemospironine 類型，其具有螺丁內(nèi)酯氮雜卓母核結(jié)構的 C-9 上如 tuberostemospironine， tubmine 類型，其具有環(huán)戊烯并[1, 2-b]吡咯并[1, 2-a] 氮雜卓，isomaistemonine 等；(5) sparvistemoline 類型，其結(jié)構雜卓母核上有取代如 parvistemoline，sessilifoliamide 等中具有 C2-C8 氧橋的四環(huán)籠狀骨架，如 stemofoline, mocurtisine 類型，具有吡咯并[1, 2-a] 氮雜嘌呤結(jié)構，如 stoni等。
2.2.1 洪然組對 stemoamide 的合成在 1992 年，徐任生教授課題組從 Stemona tuberosa Lour 藥用植物中分離得到三環(huán)百部生物堿化合物 stemoamide[14]，而該藥用植物長期來被用于治療哮喘，支氣管炎, 百日咳, 肺結(jié)核等疾病。目前已有大約 20 種方法報道構建 stemoamide[15]。在 2011 年，洪然研究員課題組發(fā)展的一種仿生合成策略，以 8 步反應及 37%的總收率，非常高效地完成了天然產(chǎn)物 stemoamide 的合成（圖 2.2）[16]。該路線首先通過三甲基硅基乙炔與醛基化合物發(fā)生 1, 2-加成以 93%的收率得到炔丙醇化合物。接著 TBS 保護得到化合物 2-3，化合物 2-3 與草酰亞胺發(fā)生 SN2取代反應并發(fā)生還原反應得到關鍵中間體 2-4，此路線中的關鍵反應在于 FeCl3催化下的環(huán)化反應，最后以 86%的產(chǎn)率及 3:1 的非對映選擇性高效地得到聯(lián)烯化合物 2-5，從而高效地構建了五元環(huán)并七元環(huán)體系。脫除 TBS 保護基后，在釕試劑的催化下發(fā)生聯(lián)烯的插羰基反應，快速地以 81%的產(chǎn)率構建了三環(huán)化合物 2-7。進一步在硼氫化鈉及二氯化鎳的催化下，非對映選擇性發(fā)生還原反應得到天然產(chǎn)物 stemoamide(2-8)。
【學位單位】：山西大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R284.3
【部分圖文】：
藥百部在臨床上經(jīng)常與黃芩作為配伍藥對使用，如百部黃芩湯、復方百用于百日咳、肺結(jié)核、慢性支氣管炎等疾病。課題組[2]前期通過研究百過程中主要活性成分變化發(fā)現(xiàn)，黃芩百部配伍能促進總黃酮成分提取，堿成分提取稍有減弱，但這些變化和變化規(guī)律并不明確。百部藥理活性生物堿，在分子結(jié)構上，這類生物堿通常具有[1, 2-b]吡咯并[1, 2-a] 氮結(jié)構，并在此母核上多個位置的取代不一樣，從而表現(xiàn)出復雜多樣性。子 Sigma 受體結(jié)合活性[3]、祛痰止咳[4]、抗花葉病毒[5]、抗腫瘤[6]、逆轉(zhuǎn)[7]等生物活性。但該類化合物在植物中含量低微，限制了其進一步的研分子的全合成研究吸引了眾多合成化學家的關注，也成為重點研究方向6 年，Sheng-Zhuo Huang 等[8]從細花百部中分離得到幾種新的百部生物堿具有較好的生物活性，本研究利用前期發(fā)展的傅克-內(nèi)酯化串聯(lián)反應為關建三環(huán)基本骨架并通過一系列官能團轉(zhuǎn)化完成天然產(chǎn)物的合成。
部科植物長時間被用作民族醫(yī)藥已經(jīng)有上千年的歷史。堿天然產(chǎn)物具有特征性的吡咯并[1, 2-α]氮雜環(huán)核，其結(jié)豐富的氫鍵供體和受體及豐富的 sp3 雜化碳中心。201了分類，主要可以分為幾種類型：(1) stenine 型如 stenoamide 類型，其具有 2H-呋喃并[3, 2-c]吡咯并[1, 2-a]氮雜ne 等；(3) stuberostemospironine 類型，其具有螺丁內(nèi)酯氮雜卓母核結(jié)構的 C-9 上如 tuberostemospironine， tubmine 類型，其具有環(huán)戊烯并[1, 2-b]吡咯并[1, 2-a] 氮雜卓，isomaistemonine 等；(5) sparvistemoline 類型，其結(jié)構雜卓母核上有取代如 parvistemoline，sessilifoliamide 等中具有 C2-C8 氧橋的四環(huán)籠狀骨架，如 stemofoline, mocurtisine 類型，具有吡咯并[1, 2-a] 氮雜嘌呤結(jié)構，如 stoni等。
2.2.1 洪然組對 stemoamide 的合成在 1992 年，徐任生教授課題組從 Stemona tuberosa Lour 藥用植物中分離得到三環(huán)百部生物堿化合物 stemoamide[14]，而該藥用植物長期來被用于治療哮喘，支氣管炎, 百日咳, 肺結(jié)核等疾病。目前已有大約 20 種方法報道構建 stemoamide[15]。在 2011 年，洪然研究員課題組發(fā)展的一種仿生合成策略，以 8 步反應及 37%的總收率，非常高效地完成了天然產(chǎn)物 stemoamide 的合成（圖 2.2）[16]。該路線首先通過三甲基硅基乙炔與醛基化合物發(fā)生 1, 2-加成以 93%的收率得到炔丙醇化合物。接著 TBS 保護得到化合物 2-3，化合物 2-3 與草酰亞胺發(fā)生 SN2取代反應并發(fā)生還原反應得到關鍵中間體 2-4，此路線中的關鍵反應在于 FeCl3催化下的環(huán)化反應，最后以 86%的產(chǎn)率及 3:1 的非對映選擇性高效地得到聯(lián)烯化合物 2-5，從而高效地構建了五元環(huán)并七元環(huán)體系。脫除 TBS 保護基后，在釕試劑的催化下發(fā)生聯(lián)烯的插羰基反應，快速地以 81%的產(chǎn)率構建了三環(huán)化合物 2-7。進一步在硼氫化鈉及二氯化鎳的催化下，非對映選擇性發(fā)生還原反應得到天然產(chǎn)物 stemoamide(2-8)。
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本文編號：2834983
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