發(fā)布時(shí)間：2020-10-10 08:40

　　 百部生物堿是生物堿家族中的重要組成部分。在分子結(jié)構(gòu)上,這類生物堿通常具有[1,2-b]吡咯并[1,2-a]氮雜卓的母核結(jié)構(gòu),并且由于在母核的多個(gè)位置有不同的取代基,從而表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)的復(fù)雜多樣性,同時(shí)此類天然產(chǎn)物通常表現(xiàn)出抗結(jié)核、抗菌、抗真菌、抗腫瘤和抗蠕蟲等多種重要的生物活性。應(yīng)用有機(jī)合成的方法對(duì)此類天然產(chǎn)物進(jìn)行合成,為進(jìn)一步對(duì)百部生物堿進(jìn)行深入研究及開發(fā)利用奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),同時(shí)百部生物堿結(jié)構(gòu)中具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu),為化學(xué)家開發(fā)新的合成方法和策略提供了豐富的思路。論文主要分為四部分:第一部分對(duì)課題的研究背景,研究思路及研究?jī)?nèi)容進(jìn)行了介紹,并對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外百部生物堿的全合成工作研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié);第二部分我們開展了天然產(chǎn)物parvistemonine A的合成研究。通過(guò)對(duì)parvistemonine A的結(jié)構(gòu)進(jìn)行逆合成分析,應(yīng)用Scifinder軟件對(duì)合成路線進(jìn)行設(shè)計(jì),最終以2,5-二甲氧基四氫呋喃與4-氨基丁乙酯鹽酸鹽為原料經(jīng)12步反應(yīng)完成了天然產(chǎn)物parvistemonine A的外消旋體全合成工作,并介紹了合成工作中的遇到的問(wèn)題和解決方法;第三部分我們旨在解決上部分工作中手性中心的構(gòu)建問(wèn)題,對(duì)合成路線進(jìn)行重新設(shè)計(jì)。最終以手性化合物L(fēng)-谷氨酸為原料經(jīng)過(guò)13步反應(yīng)完成了天然產(chǎn)物parvistemonine A的不對(duì)稱合成工作;第四部分我們基于以上的合成工作,嘗試對(duì)天然產(chǎn)物bisdehydroneostemonine進(jìn)行合成。完成了前期的一些工作,并對(duì)關(guān)鍵反應(yīng)的條件進(jìn)行摸索,為后續(xù)的合成奠定了基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R284.3
【部分圖文】：

藥百部在臨床上經(jīng)常與黃芩作為配伍藥對(duì)使用，如百部黃芩湯、復(fù)方百用于百日咳、肺結(jié)核、慢性支氣管炎等疾病。課題組[2]前期通過(guò)研究百過(guò)程中主要活性成分變化發(fā)現(xiàn)，黃芩百部配伍能促進(jìn)總黃酮成分提取，堿成分提取稍有減弱，但這些變化和變化規(guī)律并不明確。百部藥理活性生物堿，在分子結(jié)構(gòu)上，這類生物堿通常具有[1, 2-b]吡咯并[1, 2-a] 氮結(jié)構(gòu)，并在此母核上多個(gè)位置的取代不一樣，從而表現(xiàn)出復(fù)雜多樣性。子 Sigma 受體結(jié)合活性[3]、祛痰止咳[4]、抗花葉病毒[5]、抗腫瘤[6]、逆轉(zhuǎn)[7]等生物活性。但該類化合物在植物中含量低微，限制了其進(jìn)一步的研分子的全合成研究吸引了眾多合成化學(xué)家的關(guān)注，也成為重點(diǎn)研究方向6 年，Sheng-Zhuo Huang 等[8]從細(xì)花百部中分離得到幾種新的百部生物堿具有較好的生物活性，本研究利用前期發(fā)展的傅克-內(nèi)酯化串聯(lián)反應(yīng)為關(guān)建三環(huán)基本骨架并通過(guò)一系列官能團(tuán)轉(zhuǎn)化完成天然產(chǎn)物的合成。

部科植物長(zhǎng)時(shí)間被用作民族醫(yī)藥已經(jīng)有上千年的歷史。堿天然產(chǎn)物具有特征性的吡咯并[1, 2-α]氮雜環(huán)核，其結(jié)豐富的氫鍵供體和受體及豐富的 sp3 雜化碳中心。201了分類，主要可以分為幾種類型：(1) stenine 型如 stenoamide 類型，其具有 2H-呋喃并[3, 2-c]吡咯并[1, 2-a]氮雜ne 等；(3) stuberostemospironine 類型，其具有螺丁內(nèi)酯氮雜卓母核結(jié)構(gòu)的 C-9 上如 tuberostemospironine， tubmine 類型，其具有環(huán)戊烯并[1, 2-b]吡咯并[1, 2-a] 氮雜卓，isomaistemonine 等；(5) sparvistemoline 類型，其結(jié)構(gòu)雜卓母核上有取代如 parvistemoline，sessilifoliamide 等中具有 C2-C8 氧橋的四環(huán)籠狀骨架，如 stemofoline, mocurtisine 類型，具有吡咯并[1, 2-a] 氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)，如 stoni等。

2.2.1 洪然組對(duì) stemoamide 的合成在 1992 年，徐任生教授課題組從 Stemona tuberosa Lour 藥用植物中分離得到三環(huán)百部生物堿化合物 stemoamide[14]，而該藥用植物長(zhǎng)期來(lái)被用于治療哮喘，支氣管炎, 百日咳, 肺結(jié)核等疾病。目前已有大約 20 種方法報(bào)道構(gòu)建 stemoamide[15]。在 2011 年，洪然研究員課題組發(fā)展的一種仿生合成策略，以 8 步反應(yīng)及 37%的總收率，非常高效地完成了天然產(chǎn)物 stemoamide 的合成（圖 2.2）[16]。該路線首先通過(guò)三甲基硅基乙炔與醛基化合物發(fā)生 1, 2-加成以 93%的收率得到炔丙醇化合物。接著 TBS 保護(hù)得到化合物 2-3，化合物 2-3 與草酰亞胺發(fā)生 SN2取代反應(yīng)并發(fā)生還原反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體 2-4，此路線中的關(guān)鍵反應(yīng)在于 FeCl3催化下的環(huán)化反應(yīng)，最后以 86%的產(chǎn)率及 3:1 的非對(duì)映選擇性高效地得到聯(lián)烯化合物 2-5，從而高效地構(gòu)建了五元環(huán)并七元環(huán)體系。脫除 TBS 保護(hù)基后，在釕試劑的催化下發(fā)生聯(lián)烯的插羰基反應(yīng)，快速地以 81%的產(chǎn)率構(gòu)建了三環(huán)化合物 2-7。進(jìn)一步在硼氫化鈉及二氯化鎳的催化下，非對(duì)映選擇性發(fā)生還原反應(yīng)得到天然產(chǎn)物 stemoamide(2-8)。

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