發(fā)布時間：2020-07-09 09:14

【摘要】：仙茅苷C是從仙茅中分離得到的一種天然酚苷類物質(zhì)。本論文開展了仙茅苷C的抗抑郁活性評價、機(jī)制探討和大鼠藥代動力學(xué)研究,取得了以下成果:1、篩選出了仙茅苷C的抗抑郁活性預(yù)防性灌胃給予仙茅苷C(20.0、40.0、80.0 mg/kg)7 d,建立LPS誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型,對其進(jìn)行強(qiáng)迫游泳、懸尾等行為學(xué)評價,同時測定血清中白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)以及超氧化物歧化酶(SOD)水平。數(shù)據(jù)顯示,仙茅苷C能增加抑郁小鼠的體重、提高其糖水偏好率、縮短強(qiáng)迫游泳、懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動時間;增加血清中SOD水平、降低血清中IL-6、TNF-α的表達(dá)量。結(jié)果表明仙茅苷C具有較好的抗抑郁作用。2、開展了仙茅苷C抗抑郁的代謝組學(xué)研究采用UPLC-MS/MS技術(shù)鑒定小鼠血清、海馬中的差異代謝物,并構(gòu)建多元協(xié)變量分析模型以闡明所有的組內(nèi)差異。共建立了4個OPLS-DA模型,均顯示出可靠的預(yù)測效果�；诜�(wěn)健且可靠的判別模式識別了25種不同的代謝物和8條擾動的代謝通路。結(jié)果表明,仙茅苷C可通過調(diào)控亞油酸代謝、類固醇激素生物合成、花生四烯酸代謝、鞘脂代謝、視黃醇代謝、谷胱甘肽代謝、甘油磷脂代謝及色氨酸代謝通路而發(fā)揮抗抑郁的作用。3、開展了灌胃給予仙茅苷C的大鼠藥代動力學(xué)研究(1)完成了大鼠灌胃給予仙茅苷C的吸收研究建立UPLC-MS/MS分析血漿中仙茅苷C的定量方法,對灌胃給予仙茅苷C(15.0、30.0、60.0 mg/kg)以及靜脈注射仙茅苷C(2.0 mg/kg)后體內(nèi)的吸收進(jìn)行測定,并計算藥動學(xué)參數(shù)。方法學(xué)驗(yàn)證說明定量方法滿足分析要求。獲得了藥時曲線以及t_(1/2)、AUC、CL、Vz等血藥動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,仙茅苷C口服吸收速度快,消除率高,絕對生物利用度低,灌胃給藥后,血管外分布廣泛。(2)完成了大鼠灌胃給予仙茅苷C的組織分布研究建立了UPLC-MS/MS分析方法,并對大鼠心、肝、脾、肺、腎、大腸、小腸、腦、胃、脂肪、肌肉、睪丸和子宮13個組織不同時間點(diǎn)的仙茅苷C含量進(jìn)行測定。結(jié)果表明,組織中藥物濃度明顯高于血漿中的藥物濃度,進(jìn)一步驗(yàn)證了仙茅苷C在體內(nèi)的廣泛分布,且不易蓄積。(3)完成了大鼠灌胃給予仙茅苷C的排泄研究灌胃給予大鼠仙茅苷C(30.0 mg/kg),測定仙茅苷C在膽汁、尿、糞中的排泄情況。結(jié)果表明,經(jīng)膽汁排泄的量較少,48 h累積排泄量為2.03%,在6~10 h達(dá)最大排泄率;經(jīng)糞排出的最多,累積排泄量為35.4%,2~6 h達(dá)最大排泄率;尿液中排出量為11.75%,12~24 h達(dá)最大排泄率。原型藥物仙茅苷C總累積排泄量為49.18%,進(jìn)一步證實(shí)了仙茅苷C在大鼠體內(nèi)發(fā)生了生物轉(zhuǎn)化,存在廣泛代謝。(4)完成了灌胃給予仙茅苷C的大鼠代謝研究灌胃給予大鼠60.0 mg/kg仙茅苷C,UPLC-QTOF-MS測定仙茅苷C在膽汁、尿、糞中的代謝情況。結(jié)合UNIFI代謝產(chǎn)物分析平臺,鑒定了12個代謝物,包括7個I相代謝產(chǎn)物和5個II相代謝產(chǎn)物。仙茅苷C的I相代謝反應(yīng)包括脫水,水解,去糖基化,去飽和,II相代謝反應(yīng)包括硫酸化,葡糖基化,半胱氨酸綴合,甲酰化,去甲基化。結(jié)果表明,仙茅苷C主要在肝臟中代謝。綜上,本論文研究表明仙茅苷C可通過調(diào)控亞油酸代謝、花生四烯酸代謝以及鞘脂類代謝等多條信號通路而發(fā)揮其抗抑郁作用。灌胃給藥后,仙茅苷C具有吸收速度快、高消除率、低生物利用度、廣泛分布與代謝、不易蓄積等特點(diǎn)。本論文為仙茅苷C的進(jìn)一步開發(fā)與利用提供了理論基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)支持,同時也為同類物質(zhì)的PK-PD研究提供了新的思路與方法。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5
【圖文】：

利用 SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析及處理，組間差異采用 t 檢驗(yàn)進(jìn)檢驗(yàn)，P<0.05 時，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.3.1 糖水偏好率糖水偏好率實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下圖。LPS 誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠產(chǎn)生一定程度的興趣失，糖水偏好率明顯低于對照組小鼠（P < 0.01）；仙茅苷 C 給藥組 LC 組、M組（P < 0.05）和 HC 組（P < 0.05）和陽性藥 F 組（P < 0.01）抑郁癥小鼠的水偏好率明顯高于模型組，表明氟西汀和仙茅苷 C 對 LPS 誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠趣缺失情況有一定程度的改善作用。且給藥組顯示出了一定程度的劑量依賴性

圖 2.2 小鼠體重的變化Fig 2.2 Changes of the body weight of miceLPS 誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠的攝食量明顯低于對照組小鼠的攝食量（P < 0.01）；中給藥組中劑量 MC 組（P < 0.05）、高劑量 HC 組（P < 0.01）和陽性藥 F 組P < 0.01）的小鼠攝食量顯著高于模型組，且 HC 組效果最好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果（如圖所示）說明氟西汀和仙茅苷 C 對 LPS 誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠的攝食量下降有顯改善作用。

圖 2.2 小鼠體重的變化Fig 2.2 Changes of the body weight of miceLPS 誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠的攝食量明顯低于對照組小鼠的攝食量（P < 0.0中給藥組中劑量 MC 組（P < 0.05）、高劑量 HC 組（P < 0.01）和陽性藥 P < 0.01）的小鼠攝食量顯著高于模型組，且 HC 組效果最好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖所示）說明氟西汀和仙茅苷 C 對 LPS 誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠的攝食量下降有改善作用。

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本文編號：2747260