【摘要】：青鵬軟膏作為一種藏藥外用制劑,方中包含棘豆、亞大黃、鐵棒錘、訶子(去核)、余甘子、安息香、寬筋藤和人工麝香等九味藥材。在藏醫(yī)學(xué)中,青鵬軟膏用于活血化瘀、消炎止痛。治療痛風(fēng)、風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,熱性“岡巴”、“黃水”病變引起的關(guān)節(jié)腫痛、扭挫傷腫痛、皮膚瘙癢、濕疹等疾病。其中,黃水病原意不完全是指一般皮膚濕疹、疥瘡、疔癤等病變的滲出物。黃水略相當(dāng)于中醫(yī)的濕及濕熱,存在于全身各處,在皮膚及關(guān)節(jié)處較多,病變?cè)谄つw導(dǎo)致瘙癢;在關(guān)節(jié)可引起關(guān)節(jié)腫脹;在內(nèi)臟可引起內(nèi)臟堆積黃水、臟腑膿瘍等。黃水本性既不屬熱,也不屬寒,病變后寒熱兩性俱全。皮膚瘙癢則屬于藏醫(yī)中“黃水病”的范疇,藏醫(yī)認(rèn)為皮膚瘙癢是由于飲食起居發(fā)生不及、過(guò)甚、相反等異常變化使三因紊亂,引起黃水偏盛或偏弱導(dǎo)致皮膚瘙癢,因此藏醫(yī)治療皮膚瘙癢的方法以活血通絡(luò)、平黃水為原則。變應(yīng)性接觸性皮炎(Allergic contact dermatitis,ACD)是一種慢性復(fù)發(fā)炎癥性皮膚病。Th免疫細(xì)胞的功能失調(diào)和IgE的產(chǎn)生被認(rèn)為是ACD發(fā)病機(jī)制中的最重要的因素。本研究在閱讀大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,發(fā)現(xiàn)青鵬軟膏在臨床上對(duì)皮膚瘙癢類(lèi)疾病療效顯著,并嘗試構(gòu)建ACD模型得出青鵬軟膏能改善該項(xiàng)疾病的瘙癢程度,但該藥物在治療變應(yīng)性接觸性皮炎的作用機(jī)制研究鮮有報(bào)道。論文基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué),以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支撐,從載體、分子、基因等層面對(duì)青鵬軟膏治療組胺引起的急性癢和變應(yīng)性接觸性皮炎中的作用機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究。收集青鵬軟膏中九味藥材中已知化合物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析,在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的基礎(chǔ)上融合“疾病-表型-基因-藥物”多層次信息,理解疾病與生物分子的關(guān)系。采用“疾病/證候表型-生物分子網(wǎng)絡(luò)”的思想,通過(guò)BATMAN-TCM搭建的平臺(tái),使用靶標(biāo)預(yù)測(cè)的方法,基于相似性來(lái)預(yù)測(cè)傳統(tǒng)中藥組成化合物的潛在靶標(biāo)。實(shí)質(zhì)是通過(guò)與己知的藥物靶標(biāo)的相互作用比較來(lái)計(jì)算相似性,并對(duì)潛在的藥物靶標(biāo)相互作用進(jìn)行排序。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中我們獲知藏藥青鵬軟膏可能通過(guò)MAPK和NF-κB通路起作用,并通過(guò)PIK3R3、PIK3CA、NFκB1、EGFR、KIT、ESR1、NR3C1、IL-4、IL-6、IL-10和TNF等11個(gè)潛在作用靶點(diǎn)達(dá)到治療急慢性皮炎的作用。本課題構(gòu)建組胺引起的動(dòng)物急性癢模型和SADBE誘導(dǎo)的變應(yīng)性接觸性皮炎模型,通過(guò)對(duì)行為學(xué)撓癢數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),發(fā)現(xiàn)藏藥青鵬軟膏對(duì)于兩種瘙癢均能起到治療作用。其中在組胺引起的小鼠急性癢的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)青鵬軟膏能夠顯著性降低血清中IgE、組胺、TNF-α、IL-1β、IL-4的含量,并且在基因?qū)用骘@著抑制皮膚中IL-4和TSLP中的mRNA水平。從而得出青鵬軟膏治療組胺引起的急性瘙癢可能通過(guò)Th1/Th2型適應(yīng)性免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié),具有抗炎、抗過(guò)敏與止癢的功效。為探究青鵬軟膏治療變應(yīng)性接觸性皮炎的作用機(jī)制,結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)提供的相關(guān)通道、細(xì)胞因子以及在顯著降低ACD小鼠撓癢數(shù)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,發(fā)現(xiàn)青鵬軟膏能降低ACD小鼠血清中IgE、TNF-α、IL-4和IL-5等細(xì)胞因子的含量,達(dá)到抗炎功效。在基因水平,發(fā)現(xiàn)青鵬軟膏通過(guò)調(diào)節(jié)與癢相關(guān)的TPRV1、TPRA1、TRPV4等瞬時(shí)離子通道的mRNA水平達(dá)到止癢療效,進(jìn)一步研究癢分子如GRP、TSLP和MrgprA3的mRNA水平,得出青鵬軟膏能夠顯著性抑制癢分子在皮膚或背根神經(jīng)節(jié)中的mRNA水平,驗(yàn)證青鵬軟膏的止癢療效。Western blot結(jié)果證實(shí),青鵬軟膏對(duì)ACD模型小鼠脊髓和皮膚組織磷酸化的P38蛋白和磷酸化Erk蛋白的磷酸化水平有下調(diào)作用,證明青鵬軟膏改善變應(yīng)性接觸性皮炎可能通過(guò)抑制MAPK信號(hào)通路活化實(shí)現(xiàn)。綜上所述,藏藥青鵬軟膏處方組成獨(dú)特,在治療皮膚瘙癢中有顯著療效,是一類(lèi)具有抗炎癥、抗過(guò)敏和止癢效果的外用藥,不僅能夠避免口服給藥對(duì)肝腎等產(chǎn)生的損害,而且通過(guò)拮抗與過(guò)敏及炎癥有關(guān)的信號(hào)通路、干預(yù)與炎癥有關(guān)的免疫活性分子途徑,阻斷與癢感覺(jué)相關(guān)的信號(hào)分子通路,從而達(dá)到了治療的作用。通過(guò)對(duì)其作用機(jī)制的研究,為治療皮膚瘙癢類(lèi)疾病的新藥提供了參考,具有良好的臨床應(yīng)用前景。
【學(xué)位授予單位】：中南民族大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R285
【圖文】：

從青鵬軟膏靶點(diǎn)-急慢性皮炎靶點(diǎn)交互相關(guān)網(wǎng)絡(luò)圖中我們預(yù)測(cè)得出，1410 個(gè)軟膏潛在靶點(diǎn)，如 TLR4、AKT、TRPA1、TRPV3、TRPM8 等；264 個(gè)急慢性潛在靶點(diǎn)，如 IL-10、IL-12A、IL-17A、STAT3、STAT4 等；11 個(gè)藥物與疾病的潛在關(guān)鍵蛋白與細(xì)胞因子，如 PIK3R3、PIK3CA、NFκB1、EGFR、KIT、ESRR3C1、IL-4、IL-6、IL-10 和 TNF 等。

段與 DC 得激活狀態(tài)相關(guān)[51]，因此，青鵬軟膏治療 SADBE 引起的慢性皮炎可能與MAPK 信號(hào)通路相關(guān)。從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的結(jié)果分析得出，青鵬軟膏治療急慢性皮炎可能通過(guò)潛在作用靶點(diǎn)如 TNF、NF-κB 和 RTK 參與 MAPK 信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)。圖 2.2 為青鵬軟膏作用靶點(diǎn)與急慢性皮炎作用靶點(diǎn)在 MAPK 通路中的顯示。

最終通過(guò)蛋白酶體降解 IκBα。然后將活化的 NF-κB 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，在細(xì)胞核中與特定的稱(chēng)為響應(yīng)元件（RE）的 DNA 序列結(jié)合。然后 DNA / NF-κB 復(fù)合物通過(guò)召集其他蛋白質(zhì)，例如共激活因子和 RNA 聚合酶，將下游 DNA 轉(zhuǎn)錄成 mRNA。mRNA 被翻譯成蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞功能的改變[53-55]。通過(guò) NF-κB 信號(hào)通路途徑參與的抗炎作用的調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)被廣泛報(bào)道，近年來(lái)，有研究表明在 ACD 模型中，與瘙癢密切相關(guān)的瞬時(shí)感受態(tài)離子通道 TRPA1 在NF-κB 信號(hào)通路激活導(dǎo)致炎癥加重中起重要的作用。通常，炎癥反應(yīng)是許多炎癥因子參與的多種趨化因子網(wǎng)絡(luò)，如跨膜受體 ERK 和 TLR4 分子的關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)與炎癥密切相關(guān)，ACD 的病理機(jī)制被廣泛討論。因此，綜合了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的結(jié)果，我們推測(cè)青鵬軟膏治療急慢性癢可能通過(guò) NF-κB 信號(hào)通路途徑發(fā)揮作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果顯示，從圖 2.3 青鵬軟膏作用靶點(diǎn)與急慢性皮炎作用靶點(diǎn)在 NF-κB 通路中的可以發(fā)現(xiàn)，青鵬軟膏可能通過(guò) TNF-α 和 p50 等靶點(diǎn)參與了 NF-κB 信號(hào)通路

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2743611