【摘要】：胃潰瘍是最常見的上消化道疾病,具有較高的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。關(guān)于胃潰瘍的發(fā)病機制仍未完全闡明。目前廣泛認可的是胃黏膜攻擊因子(胃酸和胃蛋白酶等)和防御因子(粘液和重碳酸鹽等)失衡學(xué)說。此外,非甾體抗炎藥(NSAIDs)的濫用、不良的飲食習慣、吸煙酗酒、應(yīng)激以及幽門螺桿菌感染都會導(dǎo)致胃潰瘍的發(fā)生。HNYSPJ60是從楹樹樹皮中分離得到的提取物,前期研究結(jié)果顯示該提取物具有改善大鼠胃潰瘍的作用。本研究采用醋酸致大鼠慢性胃潰瘍模型,連續(xù)灌胃給藥12天,通過觀察大鼠一般行為狀態(tài)和胃組織形態(tài)以及測定胃潰瘍面積,評價HNYSPJ60的抗慢性胃潰瘍的作用。實驗結(jié)果顯示,HNYSPJ60(200 mg·kg-1,i.g.)治療12天可以顯著逆轉(zhuǎn)醋酸損傷引起的胃組織結(jié)構(gòu)破壞,使?jié)兠娣e減少38.4%(P0.05)。炎癥反應(yīng)在胃潰瘍的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。在大鼠醋酸型慢性胃潰瘍中,中性粒細胞和巨噬細胞會在粘膜損傷部位聚集,進而釋放大量促炎癥細胞因子,如TNF-α、IL-6、IL-1β等,從而加重胃潰瘍。JNK和p38屬于應(yīng)激活化的MAPK,在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。實驗結(jié)果顯示,與模型組大鼠相比,連續(xù)給予HNYSPJ60(200 mg kg-1 i.g.)3天后,胃組織中TNF-α和IL-6的濃度分別降低43.8%(P0.01)和 32.7%(P0.01),MPO 活性降低 37.3%(P0.01),p38 磷酸化水平顯著下調(diào),而JNK磷酸化水平、p38及JNK總蛋白水平均沒有明顯改變。潰瘍愈合主要涉及到上皮細胞增生,表皮再生,腺體重建,肉芽組織形成,新生血管形成,各種細胞和細胞基質(zhì)間的相互作用等。細胞大量增殖可提供粘膜表面上皮結(jié)構(gòu),重建粘膜腺體,對潰瘍愈合過程至關(guān)重要。PCNA是DNA多聚酶δ的輔助因子,可以作為細胞增殖標記物。Western blot結(jié)果顯示,與正常對照組相比,醋酸損傷12天后大鼠胃組織中PCNA蛋白表達量明顯增加,HNYSPJ60(200 mg·kg-1,i.g.)治療12天后PCNA蛋白表達量進一步增加。細胞因子和生長因子在潰瘍愈合過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。EGF與其細胞表面的特定受體EGFR結(jié)合后,能夠刺激細胞增殖和遷移進而促進傷口愈合。Ras/Raf/ERK1/2通路是EGFR所介導(dǎo)的下游信號通路之一,在細胞增殖過程中發(fā)揮重要作用。Western blot結(jié)果顯示,與正常對照組相比,醋酸損傷12天后大鼠胃組織中p-ERK1/2蛋白表達無明顯變化。HNYSPJ60(200mg·kg-1,i.g.)治療12天可以顯著提高胃組織中p-ERK1/2蛋白水平。各組間ERK1/2蛋白表達量無明顯差異。為了探究ERK1/2上游信號通路,我們選擇給藥7天作為取材時間點。Western blot結(jié)果顯示,模型組大鼠胃組織中p-MEK1/2、p-c-Raf和EGFR蛋白表達無明顯變化,EGF蛋白表達明顯減少。與模型組相比,HNYSPJ60(200mg·kg-1,i.g.)治療7天后大鼠胃組織中p-MEK1/2、EGF和EGFR蛋白明顯增加,p-c-Raf蛋白以及MEK1/2和c-Raf總蛋白表達量均無明顯差異。免疫組化結(jié)果顯示,與正常對照組相比,EGF和EGFR在模型組大鼠胃腺基底部表達為弱陽性。HNYSPJ60(200mg·kg-1,i.g.)治療7天后,EGF和EGFR在潰瘍邊緣增殖帶和胃腺體底部大量表達。綜上所述,HNYSPJ60(200 mg·kg-1,i.g.)可以有效地改善大鼠醋酸型慢性胃潰瘍,其作用機制可能是通過抑制p38炎癥信號通路的過度激活從而減輕潰瘍形成期胃組織炎癥反應(yīng);同時HNYSPJ60(200mg·kg-1,i.g.)還可以激活EGF-R-ERK信號通路從而促進潰瘍愈合期大鼠胃組織中細胞的增殖過程。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5

【參考文獻】

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