【摘要】：隨著我國人口老齡化的加劇和罹患阿爾茨海默癥人數(shù)的攀升,開發(fā)防治該類疾病的高效創(chuàng)新藥物已成為醫(yī)藥領域的熱點問題。秉承傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論、融合現(xiàn)代多學科的藥物分子設計已成為當今新藥研發(fā)的重要切入口,且藥物代謝在新藥臨床前安全性評估中扮演著重要角色。本論文在前期構建的“組合中藥分子化學”新藥研發(fā)策略的指導下,將復方丹參方中“良關系”藥對“丹參-冰片”的核心有效分子進行化學拼合,設計合成了具有潛在抗阿爾茨海默癥作用的“良關系化合物”咖啡酸冰片酯,同時從藥代動力學角度,采用HPLC-Q-TOF/MS手段獲得了該化合物在體內的代謝輪廓,旨在為咖啡酸冰片酯的成藥性研究提供實驗數(shù)據(jù)支撐,為抗阿爾茨海默癥新藥的探索提供了借鑒和思路。全文共分為4章,作者的主要貢獻如下:1.采用“組合中藥分子化學”的策略,將“良關系”藥對“丹參-冰片”中丹參的核心有效分子之一的咖啡酸和冰片進行化學拼合,設計合成了“良關系化合物”咖啡酸冰片酯,借助HPLC、IR、HPLC-Q-TOF/MS、NMR等分析手段對目標化合物進行結構表征和純度測定,結果顯示,目標化合物的結構與咖啡酸冰片酯完全一致,純度為99.7%,滿足藥物代謝研究的要求,為后續(xù)體內代謝研究奠定了基礎。2.采用HPLC-Q-TOF/MS法鑒定了大鼠給藥咖啡酸冰片酯后在血漿、尿液、糞便中的代謝產物。研究顯示,從血漿、糞便、尿液中共鑒別出13種與咖啡酸冰片酯有關的代謝產物,主要為咖啡酸及其代謝產物,其代謝途徑包括水解、甲基化、硫酸化及葡萄糖醛酸化等。3.采用上述擬定的HPLC-Q-TOF/MS法研究了咖啡酸冰片酯在正常大鼠體內組織分布,鑒定了進入心、腦、肝、腎等器官的成分,共鑒定出12種代謝產物,其中入心、腦等靶器官的成分有咖啡酸、間香豆素酸、咖啡酸異丙酯、二氫咖啡酸、葡萄糖醛酸化產物;其代謝途徑為水解、葡萄糖醛酸化、甲基化,還首次發(fā)現(xiàn)了異丙基化的咖啡酸即咖啡酸異丙酯,上述結果表明,異丙基化可能為“良關系化合物”—咖啡酸冰片酯的特征性代謝途徑。大鼠給藥咖啡酸冰片酯后在血漿、尿液、糞便、組織的代謝產物中獲得了咖啡酸冰片酯在大鼠體內的代謝輪廓。4.對咖啡酸冰片酯的特征代謝產物咖啡酸異丙酯進行了合成,分離和結構表征,優(yōu)化了制備工藝,產物純度99.9%以上。
【圖文】：

圖 1-1 KBZ 化學結構式研究內容統(tǒng)的中醫(yī)藥理論的指導下，從經典的復方丹參方為研究對象，分析咖啡酸冰片酯在體內的代謝產異丙酯合成的優(yōu)化，本論文主要的研究如下：者綜述了新藥研發(fā)的現(xiàn)狀，引出了“良關系”藥—咖啡酸冰片酯體內物質基礎的研究思路和內容咖啡酸冰片酯進行了 HPLC-DAD、HPLC-Q-TO，結構相符，化合物的純度 99.7%，其純度滿足奠定了基礎。用 HPLC-Q-TOF/MS 手段對大鼠給藥咖啡酸冰片

圖 2-1 咖啡酸冰片酯的合成路線圖2.3.2 咖啡酸冰片酯的 HPLC 純度的鑒定(1) 色譜條件：色譜柱 Agilent 5 TC-C18柱(150 mm×4.6 mm, 5 μm)；流動相：A為 0.2%甲酸水溶液，B 為甲醇，等度洗脫，A:B=25:75（v:v）；流速：0.8 mL/min；柱溫：30 ℃；檢測波長：322 nm，進樣量：10 μL。
【學位授予單位】：西北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

【參考文獻】

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1 祝曉玲;牟金香;任海義;陸陽;楊九凌;李楠;李學軍;;咖啡酸對白細胞及血小板減少癥小鼠凝血功能的影響[J];中藥藥理與臨床;2014年01期

2 郝穎智;王鵬龍;洪纓;雷海民;;川芎嗪-原兒茶酸絡合物的合成和其抗缺血性腦損傷作用初步研究[J];中藥藥理與臨床;2010年05期

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