【摘要】：大量文獻(xiàn)報(bào)道肥胖為“慢性低度炎癥狀態(tài)”,誘導(dǎo)包括膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis,KOA)在內(nèi)多種疾病。KOA在中醫(yī)理論中屬“骨痹”范疇�！端貑�(wèn)·痹論》指出:“風(fēng)、寒、濕三氣雜至,合而為痹”。目前關(guān)于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)辨證主要在虛實(shí)兩證�，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)肥胖會(huì)增加KOA發(fā)生率,且KOA患者髕下脂肪墊(Infrapatellar fat pad,IPFP)與炎癥發(fā)生密切相關(guān),但其內(nèi)在分子機(jī)制不明確。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、瘦素(Leptin)、脂聯(lián)素(Adiponectin)與關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)退變和IPFP的炎癥反應(yīng)均相關(guān),而且核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號(hào)通路在維持組織的炎癥反應(yīng)方面具有關(guān)鍵作用。中藥青風(fēng)藤又稱為大風(fēng)藤、吹風(fēng)散、青防已等,其單體青藤堿(sinomenine,SN)具有抗炎、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)作用。國(guó)內(nèi)學(xué)者在OA研究中發(fā)現(xiàn)SN具有抗炎和抗軟骨細(xì)胞凋亡作用。基于以上研究,本論文基于NF-κB信號(hào)通路探討IPFP在肥胖KOA中作用機(jī)制及SN抗軟骨細(xì)胞炎性損傷的分子機(jī)制研究。實(shí)驗(yàn)一炎癥因子和脂肪因子在肥胖KOA患者關(guān)節(jié)液及血清中分布及肥胖臨床特征相關(guān)性研究目的:研究炎癥因子和脂肪因子在肥胖KOA患者關(guān)節(jié)液及血清中分布及肥胖臨床特征相關(guān)性。方法:收集肥胖(Obese)和非肥胖(Lean)KOA患者的關(guān)節(jié)液和血清。使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)患者關(guān)節(jié)液和血清中IL-6、IL-1β、TNF-α、Leptin水平,并分析關(guān)節(jié)液和血清中IL-6、IL-1β、TNF-α、Leptin水平與BMI、年齡、性別、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、CRP、ESR相關(guān)性。結(jié)果:KOA患者的BMI與關(guān)節(jié)液和血清中IL-6正相關(guān)(P0.05),BMI與關(guān)節(jié)液中Leptin和TNF-α正相關(guān)(P0.05);KOA患者的VLDL-C與關(guān)節(jié)液IL-6正相關(guān)性(P0.05);KOA患者血清Leptin水平和血清IL-6、IL-1β具有正相關(guān)性(P0.05);KOA患者血清中TNF-α分別和血清中IL-6,IL-1β,及Leptin均具有顯著正相關(guān)性(P0.05)。小結(jié):Obese KOA患者的體重與其關(guān)節(jié)液中Leptin和TNF-α具有正相關(guān)性,確定關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥水平和肥胖具有密切關(guān)聯(lián)。實(shí)驗(yàn)二肥胖KOA患者髕下脂肪墊組織中細(xì)胞因子表達(dá)變化和分布目的:探討IPFP不同部位(靠近滑膜側(cè)和靠近髕腱側(cè))在骨性關(guān)節(jié)炎中作用,定位并定量分析與骨關(guān)節(jié)炎退變密切相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)。方法:收集肥胖(Obese)和非肥胖(Lean)KOA患者的皮下脂肪組織I、IPFP組織(靠近滑膜側(cè)Ⅱ和靠近髕腱側(cè)Ⅳ)、髕上脂肪墊組織Ⅲ。使用蘇木精-伊紅(HE)觀察形態(tài)學(xué)差異。RTqPCR和Western blot檢測(cè)IL-1β,IL-6,TNF-α、Leptin,Adiponectin,Visfatin和PPARγ在Obese和Lean患者的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組織中表達(dá)水平差異;免疫組織化學(xué)觀察IL-1β,IL-6,TNF-α、Leptin、PPARy在Obese 和Lean患者的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組織中定位變化。結(jié)果:Obese KOA患者中,IPFP近滑膜側(cè)和髕腱側(cè)中IL-1β表達(dá)水平都高于其他組織(P0.05);IPFP近滑膜側(cè)IL-6表達(dá)水平低于近髕腱側(cè)IPFP和其他組織(P0.05),但I(xiàn)PFP組織中近滑膜側(cè)IL-6的mRNA水平高于近髕腱側(cè)IPFP和其他組織(P0.05);IPFP中靠近滑膜側(cè)的TNF-α表達(dá)水平低于近髕腱側(cè)IPFP(P0.05),二者都高于其他脂肪組織(P0.05);IPFP近滑膜側(cè)的Leptin蛋白水平低于近髕腱側(cè)IPFP和其他組織(P0.05),靠近滑膜側(cè)的mRNA水平高于近髕腱側(cè)IPFP和其他組織(P0.05);IPFP中靠近滑膜側(cè)的Adiponectin的表達(dá)水平低于近髕腱側(cè)IPFP和其他組織(P0.05),但二者都高于其他脂肪組織(P0.05);與IPFP比較,Visfatin在IPFP中表達(dá)增高(P0.05)。IPFP中靠近滑膜側(cè)的PPARy的表達(dá)水平低于近髕腱側(cè)IPFP和其他組織(P0.05),但二者都高于其他脂肪組織(P0.05)。與Lean組相比,Obese組IPFP組織中炎癥因子IL-1β,IL-6,TNF-α的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平在IPFP組織中均比Lean組高(P0.05);與Lean組相比,Obese組中Leptin蛋白水平上調(diào)(P0.05);Visfatin和PPARy的水平有下調(diào)(P0.05);Adiponectin的表達(dá)水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。免疫組織化學(xué)結(jié)果為Obese KOA患者的II和IⅣ組中Leptin陽(yáng)性率高于Ⅰ和Ⅲ組;與Lean組相比,Obese組Leptin在IPFP組織中陽(yáng)性表達(dá)率增高,Obese組PPARy在Ⅱ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四組組織中陽(yáng)性表達(dá)無(wú)差異。小結(jié):1)Obese KOA患者IPFP近滑膜側(cè)的IL-6、TNF-α、Leptin、Adiponectin的水平都低于近髕腱側(cè);2)Obese KOA患者IPFP組織中IL-1β,IL-6,TNF-α、Leptin水平都高于Lean組。實(shí)驗(yàn)三肥胖KOA患者髕下脂肪墊組織中不同部位的NF-κκB信號(hào)通路研究目的:進(jìn)一步探討IPFP不同部位(靠近滑膜側(cè)和靠近髕腱側(cè))炎癥反應(yīng)激活和關(guān)節(jié)軟骨降解的相關(guān)機(jī)制,研究NF-κB信號(hào)通路在肥胖KOA患者的IPFP中激活狀況。方法:收集同實(shí)驗(yàn)二的組織,使用RTqPCR和Western blot檢測(cè)NF-κB信號(hào)分子IκBα、IKKβ、p-P65(S536)以及細(xì)胞因子信號(hào)抑制劑SOCS-3的表達(dá)水平;免疫熒光標(biāo)記檢測(cè)KOA患者皮下組織、IPFP和髕上脂肪墊組織中p-P65的核易位。結(jié)果:Obese KOA患者的IPFP的IκBα表達(dá)下調(diào),對(duì)比Lean組,Obese組中皮下脂肪組織,IPFP近滑膜側(cè),髕上脂肪墊組織的IκBα均表達(dá)降低(P0.05)。IKKβ和p-P65(S536)水平恰好與IκBα相反,IPFP組織中p-P65和IKKβ表達(dá)升高,且Obese高于Lean組(P0.05)。與Lean組相比,Obese組中SOCS-3水平均下降(P0.05),Obese KOA的IPFP近滑膜側(cè)中SOCS-3的表達(dá)明顯低于Lean組(P0.05)。SOCS-3在IPFP的Obese組中陽(yáng)性率比Lean組減少。小結(jié):Obese KOA患者IPFP組織中NF-κB信號(hào)通路激活高于Lean組織,SOCS-3水平低于Lean組織。實(shí)驗(yàn)四基于NF-κB通路的SOCS-3和Leptin信號(hào)的互作機(jī)制初探目的:研究脂肪細(xì)胞NF-κB通路激活與脂肪代謝信號(hào)的互作機(jī)制。利用小鼠胚胎成纖維細(xì)胞前脂肪細(xì)胞系3T3-L1探索SOCS-3與Leptin信號(hào)的互作關(guān)系。方法:于ATCC購(gòu)買前脂肪細(xì)胞系3T3-L1。使用1.5μg10ng/ml NF-κB激活劑IL-1β刺激3T3-L1細(xì)胞0h、1h、2h。建立過(guò)表達(dá)SOCS-3的重組載體(pcDNA\SOCS-3)1μg,2μg,5μg的 pcDNA\SOCS-3或pcDNA\null分別轉(zhuǎn)染3T3-L1細(xì)胞24h。pcDNA\SOCS-3載體聯(lián)合Leptin刺激細(xì)胞3T3-L1。Western blot檢測(cè)NF-κB信號(hào)分子 IκBα、IKKβ、p-P65(S536)以及RTqPCR和Western blot細(xì)胞因子信號(hào)抑制劑SOCS-3的表達(dá)水平;免疫共沉淀檢測(cè)Leptin/Leptin受體與SOCS-3的結(jié)合狀況。結(jié)果:IL-1β刺激3T3-L1細(xì)胞激活NF-κB信號(hào)通路,并抑制SOCS-3的表達(dá)(P0.05);pcDNA\SOCS-3組中SOCS-3呈劑量依賴性上調(diào)(P0.05),而Leptin受體的表達(dá)水平降低(P0.05)。Leptin+pcDNA\SOCS-3細(xì)胞組中Leptin受體表達(dá)部分增加(P0.05),而且IKKβ和p-P65的表達(dá)水平都部分增加(P0.05),IκBα的表達(dá)水平部分減少(P0.05)。在3T3-L1細(xì)胞中我們檢測(cè)到較高水平的SOCS-3-Leptin受體復(fù)合物,(P0.05),未檢測(cè)到SOCS-3-Leptin復(fù)合物。小結(jié):在3T3-L1細(xì)胞中IL-1β刺激均可激活NF-κB信號(hào)通路,且抑制SOCS-3;SOCS-3過(guò)表達(dá)抑制3T3-L1細(xì)胞中Leptin受體表達(dá)和NF-κB信號(hào)通路的激活;3T3-L1細(xì)胞中SOCS-3通過(guò)直接與Leptin受體結(jié)合調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路。實(shí)驗(yàn)五青藤堿保護(hù)大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的炎性損傷的功能和機(jī)制研究目的:探索抗炎中藥組分青藤堿(SN)通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路對(duì)炎癥因子誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞損傷的保護(hù)作用和機(jī)制。方法:原代分離新生SD大鼠的軟骨細(xì)胞。SN(0,50,100,150,200,300,400,600,800,1000μM)刺激軟骨細(xì)胞,使用CCK8法檢測(cè)細(xì)胞增殖活性變化。使用1.5μg 10ng/ml NF-κB激活劑IL-1β刺激軟骨細(xì)胞RTqPCR和Western blot檢測(cè)p-P65水平;免疫熒光檢測(cè)p-P65(S536)核易位;RTqPCR和Western blot檢測(cè)MMP-3和MMP-9的表達(dá)變化。使用1.5 μg 10 ng/ml NF-KB激活劑IL-1β聯(lián)合使用50,100,200,300 μM的SN激軟骨細(xì)胞RTqPCR和Western blot檢測(cè)p-P65水平;免疫熒光檢測(cè)p-P65(S536)核易位;RTqPCR和Western blot檢測(cè)MMP-3和MMP-9的表達(dá)變化。結(jié)果:原代分離的軟骨細(xì)胞陽(yáng)性率接近100%。SN對(duì)軟骨細(xì)胞的增殖具有抑制作用。IL-1β可誘導(dǎo)MMP-3和MMP-9的表達(dá)增高(P0.05),并可被SN顯著抑制(P0.05)。110ng/ml IL-11β處理細(xì)胞2h發(fā)現(xiàn)p-P65(S536)的水平增高,SN對(duì)此p-P65(S536)的水平增高具有抑制作用(P0.05)。小結(jié):SN在廣泛的濃度范圍內(nèi)抑制軟骨細(xì)胞的增殖活性。MMP-3和MMP-9信號(hào)是SN保護(hù)軟骨細(xì)胞炎癥損傷的潛在靶點(diǎn)。抑制NF-κB信號(hào)通路的激活是SN保護(hù)軟骨細(xì)胞炎性損傷的下游分子機(jī)制之一。SN通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路的激活,調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)活性及細(xì)胞外基質(zhì)降解關(guān)鍵蛋白酶MMP-3和MMP-9的表達(dá),對(duì)炎性損傷的軟骨細(xì)胞具有重要保護(hù)作用。研究結(jié)論:IPFP組織中NF-κB信號(hào)通路激活介導(dǎo)的促炎反應(yīng)和脂肪代謝紊亂是肥胖KOA發(fā)展過(guò)程中關(guān)鍵特征;青藤堿具有保護(hù)軟骨細(xì)胞免受因炎癥異常激活導(dǎo)致的降解的作用。
【圖文】：
圖１－１邋ＥＬＩＳＡ試劑盒標(biāo)準(zhǔn)曲線逡逑Ｆｉｇ．邋１－１邋Ｔｈｅ邋ｓｔａｎｄａｒｄ邋ｃｕｒｖ；ｅ邋ｏｆ邋ＥＬＩＳＡ邋ｋｉｔ逡逑統(tǒng)計(jì)分析逡逑將獲取的實(shí)驗(yàn)數(shù)借助ＳＰＳＳ１７．０軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。統(tǒng)計(jì)屬于正態(tài)分布的計(jì)量組之間的差異使用Ｔ檢驗(yàn)。對(duì)于計(jì)數(shù)資料的組間比較，采用卡方檢驗(yàn)。兩個(gè)變量相關(guān)性分析，在ＳＰＳＳ１７．０統(tǒng)計(jì)兩組變量有無(wú)相關(guān)性。檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)Ｐ＜０．０５，認(rèn)為學(xué)差異。逡逑果逡逑患者的一般人口學(xué)資料及檢測(cè)指標(biāo)水Ｔ？變化逡逑如本研宄共初選納入ＫＯＡ患者共２５例，男８例，女１７例（表１－３），其中性別為：男性３２％，女性６８％，女性分布顯著性高于男性（表１－４，邋ＰＣ０．０５）。逡逑
Ｏｂｅｓｅ邋，，邐，、，，．：’：’、▲邐’邐．逡逑Ｆｉｇ邋２－１邋Ｈ＆Ｅ邋ｓｔａｉｎ邋ｏｆ邋ＩＰＦＰ邋ｔｉｓｓｕｅｓ逡逑圖２－１邋ＩＰＦＰ組織的ＨＥ染色圖逡逑２．２肥胖ＫＯＡ患者髕下脂肪墊組織特征變化逡逑使用ＨＥ染色研宄肥胖ＫＯＡ患者ＩＰＦＰ組織（ＩＩ，ＩＶ）與皮下脂肪組織（Ｉ）和髕上脂逡逑肪墊組織（ＩＩＩ）形態(tài)特征變化。結(jié)果顯示，與皮下脂肪組織及髕上墊脂肪組織相比，髕逡逑下脂肪墊組織中脂肪細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)明顯差異。（圖２－２）。逡逑ｒ邋．邐’？邐－邐，邐、邐？…，Ｋ逡逑１邋：，NB，，．Ｖ邋＂Ｓ１１、…逡逑．ｖ丫邋、邋．ｎ邋、逡逑ＩＩＵ；邐；邐？逡逑ＩＨＨ邋ｆＫｍｍ逡逑Ｆｉｇ邋２－２邋Ｈ＆Ｅ邋ｓｔａｉｎ邋ｏｆ邋ｆａｔ邋ｔｉｓｓｕｅｓ邋ｆｒｏｍ邋ｏｂｅｓｅ邋ＫＯＡ邋ｐａｔｉｅｎｔｓ逡逑圖２－２肥胖ＫＯＡ患者關(guān)節(jié)內(nèi)脂肪組織的ＨＥ染色圖⑴皮下脂肪組織，（ＩＩ）邋ＩＰＦＰ靠近滑膜側(cè)，（ＩＩＩ）逡逑髕上脂肪墊組織；（ＩＶ）邋ＩＰＦＰ近髕腱側(cè)逡逑６６逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5
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3 于川東;miR-126沉默能夠上調(diào)Bcl-2并且能通過(guò)抑制MAPK和JNK信號(hào)通路活性來(lái)減輕IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞炎癥損傷[D];山東大學(xué);2018年
4 李明;股骨頭壞死相關(guān)基因的相關(guān)性、多態(tài)性及保護(hù)性研究[D];山東大學(xué);2018年
5 王永振;軟骨微組織體外培養(yǎng)及軟骨微組織—仿生基質(zhì)復(fù)合體體內(nèi)體外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年
6 王威;正弦電磁場(chǎng)對(duì)骨關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2017年
7 陳松;Wnt5a介導(dǎo)脫細(xì)胞干細(xì)胞基質(zhì)抑制軟骨細(xì)胞肥大化的分子機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2017年
8 杜根來(lái);力學(xué)微環(huán)境對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞力敏感離子通道的影響[D];太原理工大學(xué);2018年
9 王小健;POSTN蛋白在膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生進(jìn)展中的作用及分子機(jī)制研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年
10 楊濤;不同層軟骨細(xì)胞與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)外三維共培養(yǎng)時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)特點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2017年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 劉吉潔;IL-1Ra調(diào)控人骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬的機(jī)制研究[D];廈門大學(xué);2017年
2 王芬;Tat-Beclin1有效提高IL-1Ra對(duì)大鼠骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用[D];廈門大學(xué);2017年
3 李勝發(fā);軟骨細(xì)胞特異性敲除Rheb基因?qū)π∈筌浌前l(fā)育的初步研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年
4 金永俊;大鼠骨性關(guān)節(jié)炎的軟骨細(xì)胞模型中ET-1促進(jìn)MMP1和13的實(shí)驗(yàn)研究[D];延邊大學(xué);2018年
5 王朝俊;晚期糖基化終末產(chǎn)物對(duì)人軟骨細(xì)胞增殖和自噬影響的研究[D];湖南師范大學(xué);2018年
6 楊陽(yáng);Zeb1-AS1在骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞和正常軟骨細(xì)胞差異性表達(dá)研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2018年
7 周盈;TFDG對(duì)IL-1β誘導(dǎo)大鼠軟骨細(xì)胞炎性損傷的保護(hù)作用及機(jī)理研究[D];浙江大學(xué);2017年
8 鐘慶;低氧在TGF-β1調(diào)控軟骨細(xì)胞肥大化中的作用機(jī)制[D];南華大學(xué);2018年
9 林金艷;蛻皮甾酮干預(yù)大鼠損傷軟骨細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究[D];河南師范大學(xué);2018年
10 高鑫;季銨化殼聚糖修飾的超氧化物歧化酶抗骨關(guān)節(jié)炎的藥效學(xué)研究[D];山東大學(xué);2018年
本文編號(hào)：
2657235
