本文關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎靶向地塞米松高分子前藥的研究

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【摘要】：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種常見的全身性自身免疫性疾病。作為臨床上治療RA的可選藥物之一,糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GCs)短期沖擊療法或低劑量長期應(yīng)用均存在嚴(yán)重的不良反應(yīng),臨床應(yīng)用受到限制。本研究對糖皮質(zhì)激素經(jīng)典代表藥物地塞米松(dexamethasone,Dex)進(jìn)行修飾,使其具有一定的靶向炎性關(guān)節(jié)能力,從而達(dá)到增效減毒的效果。本文第一部分內(nèi)容為聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(N-(2-hydroxy-propyl)methacrylamide,HPMA)與地塞米松接合物(P-Dex)的合成研究。以甲基丙烯酰氯,1-氨基-2-丙醇,雙甘氨肽(glycylglycine,GG)為原料,合成HPMA和結(jié)構(gòu)衍生物MA-Gly-Gly-OH。在失水劑二環(huán)己基碳二亞胺(Dicyclohexylcarbodiimide,DCC)作用下,MA-Gly-Gly-OH與乙醇成酯,再與水合肼氨解成為酰肼。乙酸催化下,酰肼與目標(biāo)藥物Dex腙鍵接合制備載藥單體MA-Gly-Gly-NHN=Dex,通過核磁共振氫譜法(~~1H-NMR)驗(yàn)證Dex與MA-Gly-Gly-OH的接合。HPMA與MA-Gly-Gly-NHN=Dex經(jīng)可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合(reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization,RAFT)得到P-Dex,考察了單體(HPMA和MA-Gly-Gly-NHN=Dex)、引發(fā)劑(偶氮二異丁腈,azobisisobutyronitrile,AIBN)和RAFT試劑(三硫代碳酸酯)不同比例對自由基聚合反應(yīng)的影響,確定最佳HPMA、MA-Gly-Gly-NHN=Dex、AIBN和RAFT試劑比例為16(25)1.13(25)0.043(25)0.13,反應(yīng)溫度60℃,目標(biāo)產(chǎn)物P-Dex的產(chǎn)率為97.4%。本文第二部分以溶解度,載藥量,體外釋藥特性為指標(biāo)對P-Dex質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。所制備的P-Dex溶解度為12.5 g,水溶性良好。建立HPLC測定Dex方法,所采用的方法下,Dex峰形良好,基質(zhì)無干擾。標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程:A=6966.7ρ+4.0921,R2=0.9998。Dex在1μg·ml-1~200μg·ml-1范圍內(nèi)線性良好。方法低、中、高日內(nèi)精密度RSD分別為0.29%、0.75%、0.46%,低、中、高日間精密度RSD分別為3.43%、1.79%、0.72%。HCl水解P-Dex后測定其Dex含量,測得P-Dex中Dex質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為4.59%�？疾霵-Dex在p H=5和p H=7.4 PBS緩沖體系條件下的體外釋藥。P-Dex在p H=5條件下,能夠緩慢釋放Dex,釋藥速率穩(wěn)定,為零級動(dòng)力學(xué)。測定14 d內(nèi),Dex的累積釋放達(dá)到12.04%,平均每日釋放0.86%。P-Dex在p H=7.4的緩沖體系中,幾乎不釋放Dex。第三部分為藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。完全弗氏佐劑皮內(nèi)注射建立佐劑關(guān)節(jié)炎(adjuvant-induced arthritis,AIA)模型。模型大鼠隨機(jī)分為對照組、試驗(yàn)組和模型組,并設(shè)健康大鼠空白組。對照組給予地塞米松磷酸鈉(Dexamethasone sodium phosphate,Dsp),試驗(yàn)組給予P-Dex,模型組和空白組給予生理鹽水。以踝關(guān)節(jié)直徑和足掌厚度改變值、踝關(guān)節(jié)組織病理切片HE染色為指標(biāo)考察P-Dex對AIA模型的治療作用。結(jié)果顯示,19~25 d,試驗(yàn)組與對照組踝關(guān)節(jié)直徑改變值以及足掌厚度改變值相比,改變值更小(P0.05)。踝關(guān)節(jié)HE染色觀察顯示試驗(yàn)組滑膜增生,軟骨損壞少于對照組和模型組,與空白組相似。所制備的P-Dex能夠抑制AIA模型的關(guān)節(jié)炎癥,阻止疾病進(jìn)展,作用優(yōu)于Dsp靜脈注射。第四部分為P-Dex藥動(dòng)學(xué)及靶向特性評價(jià)。建立高效液相色譜質(zhì)譜串聯(lián)(LC-MS/MS)測定體內(nèi)Dex方法。各組織基質(zhì)效應(yīng)在80%~105%間,回收率均在80%以上。高、中、低三個(gè)濃度的日內(nèi)精密度分別為5.5%,4.2%,1.1%。高、中、低日間精密度分別為14.9%,6.7%,12.6%。專屬性良好,精密度和基質(zhì)效應(yīng)符合檢測要求。P-Dex及Dsp給藥后,取樣制備勻漿液,經(jīng)甲基叔丁基醚提取后,揮干、復(fù)溶處理進(jìn)樣,以潑尼松(prednison,Pdn)為內(nèi)標(biāo),測定組織樣品中的Dex。DAS 2.0軟件計(jì)算處理藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。藥-時(shí)曲線下面積(Area under the curve,AUC)采用統(tǒng)計(jì)矩法計(jì)算。P-Dex給藥后,血漿中游離Dex濃度極低,快速消除。P-Dex在血漿中AUC0-∞為游離Dex的1萬倍以上,為Dsp的350倍。P-Dex血漿消除半衰期(T1/2)為32 h,消除緩慢,顯著延長Dex在體內(nèi)滯留時(shí)間。體內(nèi)藥物分布顯示,P-Dex給藥后,在血漿和各組織中,游離Dex均有分布,以脾臟、踝關(guān)節(jié)組織分布最為明顯。P-Dex在各組織中的AUC0-∞排序依次是血漿脾肝踝關(guān)節(jié)肺腎心,表明P-Dex主要分布在血漿、脾、肝和踝關(guān)節(jié)組織中。Dsp給藥后主要在肝臟組織中測得極大值,在各組織中的AUC0-∞排序依次是肝腎肺心踝關(guān)節(jié)脾血漿。以靶向效率(Targeting efficency,Te)和相對攝取率(Relative intake rate,Re)作為P-Dex靶向炎性關(guān)節(jié)性能評價(jià)指標(biāo)。踝關(guān)節(jié)周圍組織中P-Dex與Dsp對比Re=1.22;Dsp在踝關(guān)節(jié)周圍組織中Te(Dsp)=0.09,游離Dex在踝關(guān)節(jié)周圍組織中Te(Dex)=0.82。所制備的P-Dex提高了Dex靶向炎性關(guān)節(jié)性能;P-Dex具有選擇性在踝關(guān)節(jié)周圍組織釋放Dex的性能。
【關(guān)鍵詞】：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 地塞米松 HPMA 前藥 藥效學(xué) 靶向
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R96
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對照6-8
• 中文摘要8-12
• 英文摘要12-17
• 前言17-20
• 第一部分P-Dex聚合物接合藥物的合成20-29
• 第一節(jié) HPMA-Dex接合物單體合成20-26
• 1 儀器與材料20-21
• 2 方法與結(jié)果21-24
• 3 討論24-25
• 4 小結(jié)25-26
• 第二節(jié) P-Dex聚合物的合成26-29
• 1 儀器與材料26
• 2 方法與結(jié)果26-27
• 3 討論27-28
• 4 小結(jié)28-29
• 第二部分 P-Dex質(zhì)量評價(jià)及體外釋放29-39
• 第一節(jié) P-Dex溶解度考察29-31
• 1 儀器與材料29
• 2 方法與結(jié)果29
• 3 討論29-30
• 4 小結(jié)30-31
• 第二節(jié) P-Dex中Dex含量測定31-36
• 1 儀器與材料31
• 2 方法與結(jié)果31-34
• 3 討論34
• 4 小結(jié)34-36
• 第三節(jié) P-Dex體外藥物釋放研究36-39
• 1 儀器與材料36
• 2 方法與結(jié)果36-37
• 3 討論37-38
• 4 小結(jié)38-39
• 第三部分 P-Dex對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠模型的治療作用評價(jià)39-47
• 第一節(jié) AIA大鼠模型的建立39-42
• 1 儀器與材料39-40
• 2 方法與結(jié)果40-41
• 3 討論41
• 4 小結(jié)41-42
• 第二節(jié) P-Dex對AIA大鼠模型的治療作用42-47
• 1 儀器與材料42
• 2 方法與結(jié)果42-46
• 3 討論46
• 4 小結(jié)46-47
• 第四部分 P-Dex藥動(dòng)學(xué)、組織分布及靶向性評價(jià)47-57
• 1 儀器與材料47
• 2 方法與結(jié)果47-55
• 3 討論55
• 4 小結(jié)55-57
• 全文總結(jié)57-59
• 參考文獻(xiàn)59-63
• 文獻(xiàn)綜述 基于聚HPMA的高分子前藥研究進(jìn)展63-79
• 1. HPMA聚合物簡介63-64
• 2. HPMA聚合物接合藥物結(jié)構(gòu)特征64-66
• 3. 間隔基團(tuán)在HPMA聚合物接合物中的應(yīng)用66-67
• 4. HPMA聚合物靶向策略67-69
• 5. HPMA聚合物接合物在不同疾病治療中的應(yīng)用69-71
• 6 結(jié)語與展望71-72
• 參考文獻(xiàn)72-79
• 致謝79-80
• 碩士期間發(fā)表的論文80

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本文編號：996797