本文關(guān)鍵詞：4-芳基噻唑-2-胺衍生物的合成及其生物活性測試

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【摘要】：阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一種隱匿發(fā)病的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著世界人口老齡化的加劇,AD的發(fā)病率將逐年增高。目前,臨床上針對治療AD應(yīng)用最廣泛的藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)。但是上市的AChEI由于毒副作用較大,仍無法滿足臨床需求,需要進(jìn)一步研發(fā)新的藥物。針對AD治療藥物不足的現(xiàn)狀,本文以膽堿能假說為指導(dǎo)原則,在已報道的對乙酰膽堿酯酶具有較好抑制活性的化合物N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-(吡咯烷~(-1)-基)丙酰胺基礎(chǔ)上,進(jìn)行新的AChEI開發(fā)。在該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,文中設(shè)計、合成了43個新的4-芳基噻唑-2-胺衍生物,并利用核磁共振氫譜、質(zhì)譜、紅外等波譜技術(shù)對它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證,同時采用Ellman分光光度法對它們的體外乙酰膽堿酯酶抑制活性進(jìn)行了測試。它們的生物活性測試結(jié)果表明:合成的新化合物中大部分具有一定的體外乙酰膽堿酯酶抑制活性,其中化合物8b的IC50值為8.73μmol·L~(-1),化合物13h的IC50值為0.15μmol·L~(-1),它們的生物活性均優(yōu)于對照藥利斯的明;特別是化合物13h,它的乙酰膽堿酯酶抑制活性遠(yuǎn)優(yōu)于先導(dǎo)化合物,同時它對丁酰膽堿酯酶幾乎沒有抑制作用。為了考察化合物13h對乙酰膽堿酯酶抑制活性的作用機制,進(jìn)行了化合物13h的酶促動力學(xué)試驗。通過繪制13h的V~(-1)-[S]~(-1)雙倒數(shù)曲線,發(fā)現(xiàn)該化合物對AChE的作用類型屬于混合型競爭性抑制。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 乙酰膽堿酯酶抑制劑 4-苯基噻唑-2-胺 4-吡啶基噻唑-2-胺
【學(xué)位授予單位】：河北大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第1章 緒論10-23
• 1.1 前言10-11
• 1.2 AD的發(fā)病因素11-13
• 1.2.1 年齡11
• 1.2.2 基因突變11-12
• 1.2.3 家族史12
• 1.2.4 輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment, MCI)12
• 1.2.5 心血管疾病12-13
• 1.2.6 教育13
• 1.2.7 外傷性腦損傷(Traumatic brain injury, TBI)13
• 1.2.8 其它因素13
• 1.3 AD的診斷13-15
• 1.3.1 生物標(biāo)記物13-14
• 1.3.2 單光子發(fā)射體層攝影術(shù)14
• 1.3.3 基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法14
• 1.3.4 正電子發(fā)射型計算機斷層掃描14
• 1.3.5 腦電圖(EEG)14-15
• 1.4 AD的治療藥物15-16
• 1.4.1 改善膽堿神經(jīng)傳遞藥物15
• 1.4.2 抗氧化藥物15
• 1.4.3 鈣離子拮抗劑15-16
• 1.4.4 代謝增強藥物16
• 1.4.5 非甾體抗炎藥物16
• 1.4.6 N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑16
• 1.5 乙酰膽堿酯酶抑制劑研究進(jìn)展16-21
• 1.5.1 雙位點抑制劑18-20
• 1.5.2 多作用靶標(biāo)的抑制劑20-21
• 1.6 論文設(shè)計思想21-23
• 第2章 4-苯基噻唑2胺衍生物的合成及其生物活性測試23-40
• 2.1 引言23-24
• 2.2 實驗部分24-33
• 2.2.1 試劑與儀器24
• 2.2.2 化合物的合成24-33
• 2.3 目標(biāo)化合物體外AChE和BuChE抑制實驗33-35
• 2.3.1 試劑與儀器33-34
• 2.3.2 體外AChE抑制試驗34-35
• 2.3.3 體外BuChE抑制試驗35
• 2.4 結(jié)果與討論35-40
• 2.4.1 化合物的鑒定35-37
• 2.4.2 AChE和BuChE抑制活性37-40
• 第3章 4-吡啶基噻唑2胺衍生物的合成及其生物活性測試40-56
• 3.1 引言40-41
• 3.2 實驗部分41-49
• 3.2.1 儀器與試劑41
• 3.2.2 化合物的合成41-49
• 3.3 目標(biāo)化合物體外AChE、BuChE抑制和酶促動力學(xué)實驗49-50
• 3.3.1 試劑與儀器49
• 3.3.2 實驗原理49-50
• 3.3.3 體外AChE抑制試驗50
• 3.3.4 體外BuChE抑制試驗50
• 3.3.5 酶促動力學(xué)實驗50
• 3.4 結(jié)果與討論50-56
• 3.4.1 目標(biāo)化合物的鑒定50-52
• 3.4.2 生物活性52-54
• 3.4.3 酶促動力學(xué)分析54-56
• 第4章 結(jié)論與展望56-57
• 4.1 結(jié)論56
• 4.2 展望56-57
• 參考文獻(xiàn)57-65
• 致謝65-66
• 研究生期間已發(fā)表論文66

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本文編號：992271