發(fā)布時(shí)間：2017-10-07 21:22

  本文關(guān)鍵詞：小分子TKI來(lái)那替尼的雜質(zhì)合成方法及利膽藥保膽健素的合成新工藝研究

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【摘要】：本論文以絡(luò)氨酸激酶抑制劑來(lái)那替尼的雜質(zhì)和利膽藥保膽健素為研究對(duì)象,對(duì)其合成方法進(jìn)行探討研究,共包括以下兩部分：第一部分：來(lái)那替尼的雜質(zhì)合成方法探究來(lái)那替尼(Neratinib)是由惠氏制藥有限公司最先開(kāi)發(fā)的一種新型的不可逆的ErbB受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑(ErbB-TKI),能有效抑制ErbB-1酪氨酸激酶和ErbB-2酪氨酸激酶活性,目前正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)而并未上市。來(lái)那替尼的雜質(zhì)來(lái)源主要是來(lái)那替尼的降解產(chǎn)物和工藝雜質(zhì),文獻(xiàn)報(bào)道共有11個(gè)雜質(zhì)化合物。本研究以該11個(gè)化合物為研究對(duì)象,通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研設(shè)計(jì)其合成路線,以3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉與3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺為起始原料制備雜質(zhì)B,并以雜質(zhì)B為關(guān)鍵中間體,對(duì)該化合物C6-NH2進(jìn)行修飾,完成了該11個(gè)化合物的合成,該11個(gè)化合物均通過(guò)質(zhì)譜、核磁共振氫譜和核磁共振碳譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)驗(yàn)證。第二部分：保膽健素的合成新方法保膽健素被稱之為“高效理想的真正的利膽劑”,是由法國(guó)納化制藥廠(Laphal Laboratories)研制成功并投放到市場(chǎng),其主要活性成分是3,3’-二羥基二丁醚。本研究以價(jià)格低廉的3-氯-1-丙烯為起始原料,先后通過(guò)格利雅反應(yīng)、威廉姆森成醚反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)和還原開(kāi)環(huán)反應(yīng)成功合成目標(biāo)化合物。合成路線簡(jiǎn)單易控,原料價(jià)廉易得,四步總收率高達(dá)35%。目標(biāo)化合物及中間體均通過(guò)核磁共振氫譜和核磁共振碳譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)驗(yàn)證。
【關(guān)鍵詞】：利膽藥 威廉姆森成醚 還原開(kāi)環(huán) 來(lái)那替尼 雜質(zhì)
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 英漢縮略語(yǔ)名詞對(duì)照6-7
• 摘要7-9
• ABSTRACT9-11
• 第一部分 來(lái)那替尼雜質(zhì)的合成11-40
• 第一章 引言11-15
• 1 來(lái)那替尼研究進(jìn)展11-12
• 1.1 來(lái)那替尼及其作用靶點(diǎn)11
• 1.2 來(lái)那替尼研究進(jìn)展11-12
• 1.3 來(lái)那替尼合成路線12
• 2 來(lái)那替尼的雜質(zhì)12-15
• 2.1 雜質(zhì)及其來(lái)源12-13
• 2.2 來(lái)那替尼的雜質(zhì)及來(lái)源13-15
• 第二章 合成路線設(shè)計(jì)15-18
• 1 主要設(shè)計(jì)思路15
• 2 化合物D、E、G側(cè)鏈合成設(shè)計(jì)15-18
• 2.1 化合物D的側(cè)鏈合成設(shè)計(jì)15-16
• 2.2 化合物E的側(cè)鏈合成設(shè)計(jì)16-17
• 2.3 化合物G的側(cè)鏈合成設(shè)計(jì)17-18
• 第三章 結(jié)果與討論18-23
• 1 雜質(zhì)C的合成18-19
• 2 雜質(zhì)D的合成19
• 3 雜質(zhì)E的合成19-20
• 4 雜質(zhì)F的合成20-21
• 5 雜質(zhì)G的合成21
• 6 雜質(zhì)H的合成21-23
• 第四章 本部分小結(jié)23-24
• 第五章 實(shí)驗(yàn)部分24-37
• 1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器24-26
• 1.1 試劑24-25
• 1.2 儀器25-26
• 2 實(shí)驗(yàn)操作26-37
• 2.1 雜質(zhì)A的合成26
• 2.2 雜質(zhì)B的合成26-27
• 2.3 雜質(zhì)C的合成27-28
• 2.4 雜質(zhì)D的合成28-29
• 2.5 雜質(zhì)E的合成29-31
• 2.6 雜質(zhì)F的合成31-32
• 2.7 雜質(zhì)G的合成32-33
• 2.8 雜質(zhì)H的合成33-35
• 2.9 雜質(zhì)I和雜質(zhì)J的合成35-36
• 2.10 雜質(zhì)K的合成36-37
• 參考文獻(xiàn)37-40
• 第二部分 3,3’一二羥基二丁醚的簡(jiǎn)單合成40-52
• 第一章 引言40-42
• 第二章 合成路線的設(shè)計(jì)與選擇42-44
• 1 合成路線的設(shè)計(jì)42
• 2 合成路線42-44
• 第三章 結(jié)果與討論44-46
• 1 化合物10的合成44
• 2 化合物11的合成44
• 3 化合物12的合成44-45
• 4 化合物1的合成45-46
• 第四章 本部分小結(jié)46-47
• 第五章 實(shí)驗(yàn)部分47-50
• 1 儀器與試劑47-48
• 1.1 試劑47
• 1.2 儀器47-48
• 2 實(shí)驗(yàn)操作48-50
• 2.1 化合物3-丁烯-1-醇(10)的制備48
• 2.2 化合物4-(3-丁烯氧基)-1-丁烯(11)的制備48-49
• 2.3 環(huán)氧化合物(12)的制備49
• 2.4 化合物3,3’-二羥基二丁醚(1)的制備49-50
• 參考文獻(xiàn)50-52
• 附錄52-76
• 文獻(xiàn)綜述76-88
• 參考文獻(xiàn)86-88
• 致謝88-89
• 碩士期間發(fā)表的文章89

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 劉如英;保膽健素與熊去氧膽酸排石利膽作用比較[J];江蘇醫(yī)藥;1997年04期

2 高瑞灝,秦靜;保膽健素致嚴(yán)重排尿困難2例[J];中國(guó)新藥雜志;2003年03期

3 王慈養(yǎng),吳婷;保膽健素治療膽石癥30例[J];海峽藥學(xué);1996年02期

4 趙宇宏,李晶紅,楊義,楊林;保膽健素治療膽石癥100例臨床觀察[J];黑龍江醫(yī)藥科學(xué);1999年01期

5 林錦魁,梁美風(fēng);保膽健素軟膠囊治療膽石癥的療效觀察[J];江蘇藥學(xué)與臨床研究;1997年02期

6 張平,劉麗萍;保膽健素治療術(shù)后膽道疾病45例報(bào)告[J];安徽醫(yī)學(xué);1998年03期

7 黃文鶯,林芳;保膽健素治療急性膽道疾病臨床體會(huì)[J];海峽藥學(xué);1997年03期

8 麥韻屏,劉錦源;保膽健素對(duì)老年人肝損害的近期療效觀察[J];實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志;1997年08期

9 李樹(shù)正,郭玉顯;保膽健素治療膽石癥46例[J];醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);1998年06期

10 易平堅(jiān),朱廣蘭;保膽健素治療老年性慢性膽囊炎60例臨床觀察[J];實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志;1997年09期

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 朱太勇;小分子TKI來(lái)那替尼的雜質(zhì)合成方法及利膽藥保膽健素的合成新工藝研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：990140