本文關(guān)鍵詞：基于PET顯像技術(shù)的羅匹尼羅在帕金森猴體內(nèi)藥動(dòng)與藥效相關(guān)性研究

  更多相關(guān)文章： 帕金森疾病 羅匹尼羅 多巴胺受體 PET PK-PD模型 UPLC-MS/MS

【摘要】：目的:MPTP法建立帕金森模型猴,采用以18F-Fallypride為顯像劑的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像掃描(PET)技術(shù),研究不同劑量的羅匹尼羅對(duì)D2受體的結(jié)合位能(BP)值的影響,研究其與療效、安全性的相關(guān)性,確立其作為藥效指標(biāo)的有效范圍。在藥動(dòng)學(xué)研究的基礎(chǔ)上,考察藥動(dòng)與藥效及安全性的相關(guān)性,并建立PK-PD模型,為以血藥濃度預(yù)測(cè)其療效與安全性提供理論依據(jù)。方法:(1)方法學(xué)建立:以18F-Fallypride為顯像劑,使用大動(dòng)物專用micro-PET對(duì)5只健康食蟹猴進(jìn)行100min的連續(xù)動(dòng)態(tài)掃描,掃描結(jié)果每10 min分幀一次進(jìn)行處理,繪制BP-時(shí)間曲線,得到顯像劑與D2受體穩(wěn)定結(jié)合的時(shí)間,并依此確定靜態(tài)掃描時(shí)間。然后,對(duì)1只健康食蟹猴服用1 mg/kg羅匹尼羅前及服用后的1、2、4、6、8 h進(jìn)行靜態(tài)掃描,觀察羅匹尼羅在腦內(nèi)的結(jié)合行為,依此來確定評(píng)價(jià)藥效的掃描時(shí)間。最后,建立食蟹猴血漿中羅匹尼羅藥物濃度測(cè)定的UPLC-MS/MS方法,并對(duì)方法進(jìn)行確證。(2)帕金森模型猴的建立及評(píng)價(jià):選用8只健康食蟹猴,使用MPTP造模,經(jīng)兩個(gè)月模型穩(wěn)定期后,對(duì)模型從運(yùn)動(dòng)計(jì)數(shù)、行為學(xué)評(píng)分和使用18F-Fallypride為顯像劑的PET顯像三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià),并尋找PET顯像結(jié)果與傳統(tǒng)的行為學(xué)評(píng)分和運(yùn)動(dòng)計(jì)數(shù)之間的相關(guān)性,以期建立使用18F-Fallypride為顯像劑的PET評(píng)價(jià)模型標(biāo)準(zhǔn)。(3)羅匹尼羅在PD猴體內(nèi)有效性及安全性研究:有效性的評(píng)價(jià)包括行為學(xué)評(píng)分、運(yùn)動(dòng)計(jì)數(shù)和PET藥效評(píng)價(jià)指標(biāo)的建立。通過不同劑量羅匹尼羅(1.0,0.5,0.2(1.5)mg/kg)連續(xù)給藥(每天給藥三次),每組給藥21天后引起的pet顯像d2受體結(jié)合位能(bp)的變化率與行為學(xué)評(píng)分變化率的相關(guān)性分析,建立pet療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。安全性評(píng)價(jià)包括每個(gè)劑量組給藥后的1,、3、7、14、21天進(jìn)行臨床癥狀的觀察;血壓、心率的測(cè)定;血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)的檢查。并進(jìn)行bp值與安全性的相關(guān)性分析。(4)羅匹尼羅在pd猴體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及其與有效性及安全性相關(guān)性的研究:pd猴連續(xù)給以不同劑量的羅匹尼羅7天后進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),給藥前和給藥后0.5,0.75,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,5,6,7,8h采集血樣。使用超高效液相串聯(lián)質(zhì)譜法(uplc-ms/ms)測(cè)定血漿中羅匹尼羅濃度,winnonlin軟件的非房室模型分析血漿樣本的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。通過線性回歸分析藥動(dòng)參數(shù)與藥效的相關(guān)性,通過roc曲線分析法分析藥動(dòng)參數(shù)與不良反應(yīng)之間的關(guān)系�；谝陨舷嚓P(guān)性的研究結(jié)果使用winnonlin軟件對(duì)羅匹尼羅在食蟹猴體內(nèi)的血漿藥動(dòng)學(xué)和pet顯像的多巴胺d2受體bp值進(jìn)行分析,擬合最佳藥動(dòng)-藥效(pk-pd)模型。結(jié)果:(1)方法學(xué)建立:通過5只健康猴動(dòng)態(tài)掃描100min,確定pet掃描方法為給核素后40~50min進(jìn)行靜態(tài)掃描;通過1只健康猴給羅匹尼羅后不同時(shí)間點(diǎn)的掃描,確定給藥后pet的掃描時(shí)間為給羅匹尼羅后的1.75h。使用uplc-ms/ms方法測(cè)定食蟹猴血漿中羅匹尼羅濃度,線性范圍為20、50、100、200、500、1000、2000、5000pg·ml-1,線性良好(r20.99)。方法的批間、批內(nèi)精密度,回收率,基質(zhì)效應(yīng),穩(wěn)定性等均符合生物樣本的測(cè)定要求。(2)帕金森模型猴的建立及評(píng)價(jià):同過mptp法建立了穩(wěn)定的帕金森病猴模型,具有僵直、震顫、行動(dòng)緩慢等典型的帕金森病特征,適合其治療藥物的相關(guān)研究。模型評(píng)價(jià)中,除了進(jìn)行了傳統(tǒng)的行為學(xué)評(píng)價(jià)及運(yùn)動(dòng)計(jì)數(shù)的研究,同時(shí)還建立了pet顯像技術(shù)評(píng)價(jià)帕金森模型成立的方法。造模后,行為學(xué)評(píng)分穩(wěn)定在8-10分,運(yùn)動(dòng)計(jì)數(shù)平均減少70±20%,pet顯像bp值平均減少54±13%,pet顯像結(jié)果與帕金森模型評(píng)分和運(yùn)動(dòng)計(jì)數(shù)具有高度一致性,適合帕金森模型的評(píng)價(jià),可以作為模型成功的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。(3)羅匹尼羅在pd猴體內(nèi)有效性及安全性研究:由于bp值存在一定的藥效累積,所以隨著給藥時(shí)間的加長(zhǎng)和給藥劑量的減少,多巴胺d2受體的bp值不斷升高,行為學(xué)評(píng)分逐漸下降,運(yùn)動(dòng)計(jì)數(shù)逐漸增加。但每個(gè)劑量組bp值的變化率與給藥劑量以及行為學(xué)評(píng)分變化率呈很好的正相關(guān)性。通過行為學(xué)評(píng)分變化率與bp值變化率的線性回歸分析(y=1.0394x-4.1574(r2=0.8567)),推測(cè)當(dāng)bp值改善大于14%開始起效,當(dāng)bp值改善在14%~24%時(shí)有中等療效,當(dāng)bp值改善在33%以上時(shí)認(rèn)為非常有效。本研究中觀察到的不良反應(yīng)包括躁動(dòng)、興奮的臨床癥狀;血壓的降低;心率的減慢。沒有觀察到血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)的異常。在0.5mg/kg和1.0mg/kg劑量組給藥過程中發(fā)現(xiàn)8號(hào)猴有躁動(dòng),興奮,多動(dòng)等行為,提示給藥劑量過高。在3、7號(hào)猴中均觀察到血壓或者心率的降低,收縮壓表現(xiàn)的尤其明顯,并且這些不良反應(yīng)與給藥劑量有一定的關(guān)系。(4)羅匹尼羅在pd猴體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究:羅匹尼羅在給藥后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)經(jīng)非房室模型分析,四個(gè)劑量組的消除半衰期(t1/2)為1.45、1.48±0.14、1.7±0.44、1.85±0.35h,表觀分布容積(vz)分別為219.55、311.02±264.34、304.86±180.08、415.53±233.78l?kg-1,清除率(cl)分別為105.17、142.35±111.73、123.36±77.52、127.77±89.88l?h-1?kg-1。除去個(gè)體差異較大的8號(hào)猴外,在0.2~1.5mg/kg劑量范圍內(nèi),羅匹尼羅在食蟹猴血漿中呈線性藥代動(dòng)力學(xué)行為。(5)羅匹尼羅在pd猴體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)與有效性及安全性相關(guān)性的研究:經(jīng)藥動(dòng)參數(shù)(cmax和auc0-t)與有效性(bp值變化率)線性回歸分析推測(cè)當(dāng)cmax達(dá)到1.21ng/ml,auc0-t達(dá)到2.34h?ng?ml-1時(shí)開始起效;經(jīng)roc曲線分析藥動(dòng)參數(shù)(cmax和auc0-t)與安全性的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn),當(dāng)cmax大于2.68ng/ml,auc0-∞大于3.77h?ng?ml-1時(shí)容易發(fā)生不良反應(yīng)�；谝陨舷嚓P(guān)性分析,使用winnonlin軟件,建立了羅匹尼羅在帕金森猴體內(nèi)的pkpd模型,采用一房室模型擬合藥動(dòng)部分?jǐn)?shù)據(jù),emax模型擬合藥效部分?jǐn)?shù)據(jù),并采用自舉法驗(yàn)證模型,結(jié)果證明模型穩(wěn)定良好。應(yīng)用該模型可以為臨床上通過血藥濃度預(yù)測(cè)藥效奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。結(jié)論:PET可以用來評(píng)價(jià)羅匹尼羅對(duì)帕金森疾病的治療效果,并且比行為學(xué)評(píng)分等評(píng)判手段更為客觀;通過藥動(dòng)學(xué)與藥效、安全性相關(guān)性分析及PKPD模型的建立,說明三者有很好的相關(guān)性,為臨床上通過簡(jiǎn)單的血藥濃度監(jiān)測(cè)預(yù)測(cè)有效性及安全性奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：帕金森疾病 羅匹尼羅 多巴胺受體 PET PK-PD模型 UPLC-MS/MS
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R965
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• abstract8-14
• 前言14-17
• 第一部分 食蟹猴體內(nèi)PET掃描和血藥濃度測(cè)定方法的建立17-38
• 引言17
• 第一節(jié) 食蟹猴PET掃描方法的建立17-22
• 第二節(jié) PET評(píng)價(jià)藥效方法的建立22-24
• 第三節(jié) 食蟹猴血漿羅匹尼羅藥物濃度測(cè)定的UPLC-MS/MS方法建立24-36
• 第四節(jié) 討論與結(jié)論36-38
• 第二部分 PD猴模型的建立及其基于PET技術(shù)的模型評(píng)價(jià)38-46
• 引言38
• 第一節(jié) 材料與方法38-41
• 第二節(jié) 結(jié)果41-43
• 第三節(jié) 討論與結(jié)論43-46
• 第三部分 羅匹尼羅在PD猴體內(nèi)藥效、安全性研究及其PET療效指標(biāo)的建立46-63
• 引言46-47
• 第一節(jié) 羅匹尼羅在PD猴體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)及其與PET顯像的相關(guān)性研究47-54
• 第二節(jié) 羅匹尼羅在PD猴體內(nèi)安全性研究及其與PET顯像的 相關(guān)性研究54-60
• 第三節(jié) 討論與結(jié)論60-63
• 第四部分 羅匹尼羅在PD猴體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及其與藥效學(xué)相關(guān)性的研究63-80
• 引言63
• 第一節(jié) 羅匹尼羅在PD猴體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究63-69
• 第二節(jié) 羅匹尼羅在PD猴體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)與藥效、安全性的相關(guān)性研究69-73
• 第三節(jié) PK-PD模型的建立73-78
• 第四節(jié) 討論與結(jié)論78-80
• 全文總結(jié)80-81
• 參考文獻(xiàn)81-87
• 綜述87-93
• 參考文獻(xiàn)90-93
• 英文縮略詞93-95
• 攻讀碩士學(xué)位期間學(xué)術(shù)成果95-96
• 致謝96-97

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 孫平華;陳衛(wèi)民;李冰洲;楊兆琪;李茜;;鹽酸羅匹尼羅的合成[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2007年01期

2 文慧英;鐘曉東;易中宏;黃慶華;余瑜;;高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定動(dòng)物血漿中羅匹尼羅的濃度[J];光譜實(shí)驗(yàn)室;2010年06期

3 文愛東;陳蘇寧;楊志福;吳寅;王莉;王志睿;;鹽酸羅匹尼羅片的人體藥動(dòng)學(xué)[J];中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志;2007年06期

4 王松青,鄧向陽(yáng),王紹杰,張為革;羅匹尼羅中間體2-甲基3-硝基苯乙腈的合成[J];沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào);2000年02期

5 張熙穆;治療帕金森病的多巴胺激動(dòng)劑——羅匹尼羅[J];中國(guó)新藥雜志;2000年11期

6 王金鋼;王松青;曾果;;羅匹尼羅中間體4-(2-苯甲酰氧乙基)-3-氯-1,3-二氫-2H-吲哚啉-2-酮的合成[J];化學(xué)工業(yè)與工程;2006年01期

7 胡尚久,王繼生,張潤(rùn)峰;新型多巴胺受體激動(dòng)劑羅匹尼羅的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥房;2003年03期

8 羅再貴;羅匹尼羅—治療帕金森病的新型多巴胺激動(dòng)劑[J];川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2002年02期

9 李康;楊兆琪;文富華;孫平華;;羅匹尼羅中間體2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成[J];中國(guó)藥房;2007年19期

10 ;信息快遞[J];中國(guó)新藥雜志;2008年14期

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 董江萍;美國(guó)FDA批準(zhǔn)鹽酸羅匹尼羅仿制藥[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

2 董耿;FDA批準(zhǔn)羅匹尼羅治多動(dòng)腿綜合征[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

3 許關(guān)煜;藥丸外觀設(shè)計(jì)大有乾坤[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 郭哲寧;基于PET顯像技術(shù)的羅匹尼羅在帕金森猴體內(nèi)藥動(dòng)與藥效相關(guān)性研究[D];蘇州大學(xué);2016年

2 許惠鋼;鹽酸羅匹尼羅的合成[D];浙江大學(xué);2006年

3 王子騰;利用PET技術(shù)評(píng)價(jià)羅匹尼羅對(duì)大鼠多巴胺受體的占有率及其藥動(dòng)-藥效研究[D];蘇州大學(xué);2015年

，

本文編號(hào)：967619