本文關(guān)鍵詞：克服耐藥的非可逆EGFR抑制劑的設(shè)計合成和生物活性篩選

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【摘要】：惡性腫瘤是一類嚴重危害人類健康的疾病。開發(fā)高效、低毒的抗腫瘤藥物是近來藥物化學(xué)的研究重點和熱點之一。EGFR(表皮生長因子受體)家族屬于一類受體酪氨酸激酶,它在細胞的增殖、生存、遷移和分化的活動中起到重要的調(diào)節(jié)作用。同時,在不同的腫瘤細胞中都能發(fā)現(xiàn)EGFR過度表達,這導(dǎo)致了腫瘤細胞的異常增殖。目前已經(jīng)有許多靶向于EGFR的小分子抑制劑上市并投入臨床使用,但這類藥物在治療的過程中會使患者產(chǎn)生耐藥性。其中T790M突變是獲得性耐藥的主要原因之一。針對目前EGFR抑制劑的耐藥問題,本論文設(shè)計及合成以4-芳胺基喹唑啉及3-氰基-4-芳胺基喹啉為母核結(jié)構(gòu)的化合物。采用兩種策略,合成了兩類新的化合物。第一類是含氟、氯原子的丙烯酰胺類非可逆型抑制劑,在4-芳胺基喹唑啉或者3-氰基-4-芳胺基喹啉的母核6位上引入含有鹵素原子的丙烯酰胺。第二類是基于HDAC/EGFR/HER2多靶點的非可逆型抑制劑,在4-芳胺基喹唑啉的母核6位上引入能與半胱氨酸親電加成的官能基團以及有HDAC酶抑制作用的藥效團。含氟、氯原子的丙烯酰胺類非可逆型抑制劑的大部分化合物對EGFR野生型激酶有一定的抑制活性,部分具有較好的抑制活性,同時對EGFR高表達的人表皮癌細胞株A431以及Gefitinib耐藥的非小細胞肺癌細胞株H1975有一定的增殖抑制活性。含HDAC/EGFR/HER2多靶點的非可逆型抑制劑的大部分化合物對A431細胞株有與Gefitinib相當?shù)囊种苹钚?含有異羥肟酸結(jié)構(gòu)的化合物QWX-102、QWX-103、 QWX-104、QWX-112對HDAC高表達的人宮頸癌細胞株Hela有比SAHA(陽性HDAC抑制劑)更好的抑制活性,本論文的研究為這兩類化合物的進一步結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化提供了依據(jù)及初步的構(gòu)效關(guān)系。
【關(guān)鍵詞】：EGFR酪氨酸激酶 非可逆抑制劑 耐藥 4-芳胺基喹唑啉 3-氰基-4-芳胺基喹啉 多靶點
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 致謝4-5
• 摘要5-6
• Abstract6-8
• 縮寫、符號清單、術(shù)語8-12
• 第一部分 (綜述)表皮生長因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑研究進展12-50
• 1.1 引言12-14
• 1.2 蛋白酪氨酸激酶及其分類14-18
• 1.2.1 受體型酪氨酸激酶(RTKs)15-16
• 1.2.2 非受體型酪氨酸激酶(non-RTKs)16-18
• 1.3 表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶18-28
• 1.3.1 表皮生長因子受體(EGFR)的結(jié)構(gòu)18-21
• 1.3.2 EGFR酪氨酸激酶的活化機制及信號傳導(dǎo)21-28
• 1.4 以EGFR為靶點的抗腫瘤藥物靶向治療28-40
• 1.4.1 單克隆抗體31-33
• 1.4.2 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑33-38
• 1.4.3 EGFR酪氨酸激酶抑制劑的耐藥機制38-40
• 1.5 小結(jié)和展望40-41
• 參考文獻41-50
• 第二部分 克服耐藥的非可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性篩選50-105
• 2.1 非可逆型EGFR抑制劑的設(shè)計及研究背景50-54
• 2.1.1 非可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑與EGFR蛋白的晶體結(jié)合50-52
• 2.1.2 4-芳胺基喹唑啉或3-氰基-4-芳胺基喹唑啉母核結(jié)構(gòu)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系小結(jié)52-54
• 2.2 含氟、氯原子丙烯酰胺類非可逆型EGFR抑制劑的設(shè)計54-55
• 2.3 基于HDAC/EGFR/HER2多靶點非可逆EGFR抑制劑的設(shè)計55-59
• 2.4 含氟、氯原子丙烯酰胺類非可逆型EGFR抑制劑的合成59-66
• 2.4.1 非可逆6-(2-氟/氯代丙烯酰胺)-3氰基-4芳胺基喹啉類衍生物(A)的合成59
• 2.4.2 非可逆6-(2-氟/氯代丙烯酰胺)-4芳胺基喹啉類衍生物(B)的合成59-61
• 2.4.3 片段芳胺的合成61-63
• 2.4.4 含氟、氯原子丙烯酰胺類非可逆型EGFR抑制劑的合成小結(jié)63-66
• 2.5 HDAC/EGFR/HER2多靶點非可逆EGFR抑制劑的合成66-70
• 2.5.1 4-芳胺喹唑啉類衍生物的合成66-67
• 2.5.2 HDAC/EGFR/HER2多靶點非可逆EGFR抑制劑(C)的合成小結(jié)67-70
• 2.6 非可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑生物活性篩選70-75
• 2.6.1 含氟、氯原子丙烯酰胺類非可逆型EGFR抑制劑的活性篩選及構(gòu)效關(guān)系討論70-73
• 2.6.2 HDAC/EGFR/HEAR2多靶點非可逆型抑制劑的活性篩選及構(gòu)效關(guān)系討論73-75
• 2.7 化學(xué)實驗數(shù)據(jù)75-102
• 參考文獻 (第二部分)102-105
• 附錄105-118
• 作者簡歷118

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 董兵;朱毅敏;;癌癥分子靶向治療的研究現(xiàn)狀[J];癌癥;2010年03期

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本文編號：966496