本文關(guān)鍵詞：氯吡格雷和磺脲類藥物的相互作用研究

  更多相關(guān)文章： 磺脲類降血糖藥 氯吡格雷 生物活化 抑制 藥物-藥物相互作用

【摘要】：目的:氯吡格雷是一種心血管疾病常用藥,由多種代謝酶介導(dǎo)代謝。隨著伴發(fā)心血管疾病的糖尿病患者越來越多,聯(lián)合使用降血糖藥和氯吡格雷可能會增加藥物相互作用的風(fēng)險。磺脲類降血糖藥是一類主要被CYP2C家族酶代謝的口服藥,由于它和氯吡格雷的代謝均有CYP2C系列的P450酶參與,兩者聯(lián)用很有可能會發(fā)生基于CYP抑制而產(chǎn)生的藥物-藥物相互作用。本文旨在從體外和體內(nèi)兩方面研究氯吡格雷和磺脲類降血糖藥之間的藥物-藥物相互作用。方法:建立了靈敏、簡便的LC-MS/MS方法測定磺脲類藥物,氯吡格雷及其代謝物;在HLM和HIM中考察磺脲類降血糖藥(格列吡嗪,格列美脲和格列齊特)對氯吡格雷代謝的抑制;在不同的重組酶體系中研究格列吡嗪,格列美脲,格列齊特對羧酸氯吡格雷和2-氧代氯吡格雷生成的影響;在重組酶CYP2C9中研究2-氧代氯吡格雷和格列美脲之間的藥物-藥物相互作用;使用穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系研究氯吡格雷和格列美脲可能的攝取和外排機制,以及氯吡格雷和格列美脲在轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)下的藥物-藥物相互作用;考察氯吡格雷和格列美脲的大鼠體內(nèi)藥動學(xué)特性以及藥物-藥物相互作用。結(jié)果:在HLM中,羧酸氯吡格雷的生成量遠高于2-氧代氯吡格雷,在HIM中的情況剛好相反,揭示代謝的器官選擇性。在選定的三個磺脲類藥物中,格列美脲對CES1介導(dǎo)的氯吡格雷的水解展現(xiàn)較弱的抑制,對CYP2C9介導(dǎo)的氧化代謝展現(xiàn)中等強度的抑制(IC50=12.7?M);同時2-氧代氯吡格雷對CYP2C9介導(dǎo)的格列美脲的代謝也展現(xiàn)出中等強度的抑制。轉(zhuǎn)運體研究中顯示,格列美脲是MDR1和BCRP的底物,且氯吡格雷能夠抑制MDR1和BCRP介導(dǎo)的格列美脲的外排轉(zhuǎn)運。大鼠體內(nèi)的藥物-藥物相互作用研究中,聯(lián)合給藥組體內(nèi)測得的格列美脲,氯吡格雷,羧酸氯吡格雷和2-氧代氯吡格雷的量均低于單獨給藥組,羧酸氯吡格雷的Cmax下降了34.0%,AUC0-t下降了33.8%;2-氧代氯吡格雷的Cmax下降了53.6%,AUC0-t下降了44.9%;氯吡格雷的Cmax下降了72.8%,AUC0-t下降了46.5%;格列美脲的Cmax下降12.3%,AUC0-t下降24.0%。結(jié)論:本文從體內(nèi)外兩方面研究了氯吡格雷和磺脲類降血糖藥的藥物-藥物相互作用。體內(nèi)外的研究結(jié)果均顯示,氯吡格雷和磺脲類藥物聯(lián)合使用時會產(chǎn)生一定的藥物-藥物相互作用。微粒體及重組酶中的結(jié)果顯示,氯吡格雷和磺脲類藥物在代謝的每一步中均會產(chǎn)生一定的抑制作用。轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的外排轉(zhuǎn)運中氯吡格雷會抑制格列美脲的外排。大鼠體內(nèi)PK結(jié)果顯示,氯吡格雷和格列美脲聯(lián)合給藥會減少藥物的體內(nèi)暴露量。為了開發(fā)更安全可靠的治療方案,有必要進一步在臨床上驗證氯吡格雷和磺脲類降血糖藥聯(lián)合使用可能發(fā)生的藥物-藥物相互作用及其對安全性的影響。
【關(guān)鍵詞】：磺脲類降血糖藥 氯吡格雷 生物活化 抑制 藥物-藥物相互作用
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R969.2
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 第一章 文獻綜述11-23
• 1. 氯吡格雷的代謝11-13
• 2. 參與藥物-藥物相互作用的代謝酶13-14
• 3. 與氯吡格雷相關(guān)的藥物-藥物相互作用14-21
• 3.1 氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑14-17
• 3.2 氯吡格雷和他汀類藥物17-18
• 3.3 氯吡格雷和其他藥物的相互作用18-21
• 4. 研究背景與計劃21-23
• 第二章 微粒體中磺脲類降血糖藥對氯吡格雷代謝的影響23-36
• 1. 引言23
• 2. 實驗部分23-27
• 2.1 藥品與試劑23-24
• 2.2 儀器設(shè)備24
• 2.3 溶液配制24
• 2.4 色譜條件和質(zhì)譜條件24-25
• 2.5 氯吡格雷在人肝微粒體和人腸微粒體中的代謝25
• 2.6 在人肝微粒體（HLM）中的藥物-藥物相互作用研究25-27
• 2.7 在人腸微粒體（HIM）中的藥物-藥物相互作用研究27
• 2.8 樣品處理27
• 3. 結(jié)果27-34
• 3.1 色譜條件優(yōu)化27-29
• 3.2 質(zhì)譜條件優(yōu)化29-31
• 3.3 微粒體體系中氯吡格雷代謝研究31-33
• 3.4 微粒體體系中藥物-藥物相互作用研究33-34
• 4. 總結(jié)34-36
• 第三章 重組酶中氯吡格雷和磺脲類藥物的藥物-藥物相互作用研究36-51
• 1. 引言36
• 2. 實驗部分36-39
• 2.1 藥品與試劑36
• 2.2 色譜及質(zhì)譜條件36-37
• 2.3 重組酶體系中磺脲類藥物對氯吡格雷代謝的抑制37-38
• 2.4 磺脲類藥物對CYP2C9介導(dǎo)的 2-氧代氯吡格雷代謝的抑制38
• 2.5 2-氧代氯吡格雷對CYP2C9介導(dǎo)的磺脲類藥物代謝的抑制38-39
• 2.6 樣品處理39
• 3. 結(jié)果與討論39-50
• 3.1 色譜條件優(yōu)化39-42
• 3.2 質(zhì)譜條件優(yōu)化42-43
• 3.3 重組酶體系中磺脲類藥物對氯吡格雷代謝的抑制43-46
• 3.4 重組酶CYP2C9中磺脲類藥物對 2-氧代氯吡格雷代謝的抑制46-47
• 3.5 重組酶CYP2C9中 2-氧代氯吡格雷對磺脲類藥物代謝的抑制47-50
• 4. 總結(jié)50-51
• 第四章 基于外排轉(zhuǎn)運體的相互作用51-60
• 1. 引言51
• 2. 實驗部分51-54
• 2.1 藥品與試劑51-52
• 2.2 儀器設(shè)備52
• 2.3 格列美脲的攝取機制研究52
• 2.4 氯吡格雷和格列美脲的外排轉(zhuǎn)運機制研究52-54
• 2.5 樣品處理54
• 2.6 數(shù)據(jù)處理54
• 3. 結(jié)果與討論54-59
• 3.1 轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的格列美脲的攝取機制研究54-56
• 3.2 Caco-2 細胞中研究氯吡格雷和格列美脲的外排機制56
• 3.3 MDCKII穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系中氯吡格雷對格列美脲外排抑制的研究56-59
• 4. 總結(jié)59-60
• 第五章 氯吡格雷和格列美脲體內(nèi)藥物-藥物 相互作用研究60-78
• 1. 引言60
• 2. 實驗部分60-63
• 2.1 藥品與試劑60
• 2.2 儀器60
• 2.3 動物及飼養(yǎng)60-61
• 2.4 氯吡格雷及其代謝物的方法學(xué)驗證61-62
• 2.5 格列美脲的穩(wěn)定性研究62-63
• 2.6 氯吡格雷和格列美脲體內(nèi)藥物-藥物相互作用研究63
• 2.7 血漿樣品處理63
• 3. 結(jié)果與討論63-76
• 3.1 LC-MS/MS方法優(yōu)化63-65
• 3.2 方法學(xué)驗證65-72
• 3.3 格列美脲的穩(wěn)定性研究72
• 3.4 體內(nèi)藥物-藥物相互作用72-76
• 4. 總結(jié)76-78
• 第六章 全文總結(jié)與展望78-81
• 參考文獻81-92
• 縮略語說明92-94
• 攻讀學(xué)位期間本人出版或公開發(fā)表的論著、論文94-95
• 致謝95-96

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 杜曉梅;陳文道;王華;;第二代磺脲類藥物致血小板減少性紫癜2例[J];瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2005年06期

2 許卓文;;磺脲類藥物作用對比[J];臨床薈萃;2009年24期

3 金朝暉,劉燕粱,趙曉宇;124例磺脲類藥物使用的臨床體會[J];中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥;2002年07期

4 趙明,杜宏,王燕燕;磺脲類藥物受體基因多態(tài)性與磺脲類藥物療效相關(guān)性研究[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2003年05期

5 朱宇;磺脲類藥物的臨床選擇及評價[J];中國社區(qū)醫(yī)師;2003年22期

6 徐倍,吳國亭;磺脲類藥物對心血管系統(tǒng)的影響[J];同濟大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2004年04期

7 吳國亭;徐倍;;磺脲類藥物對2型糖尿病大鼠心肌組織磺脲類藥物受體表達的影響[J];上海醫(yī)學(xué);2006年04期

8 金鋒;李雷;關(guān)瑜;曲毅;;磺脲類藥物在治療2型糖尿病過程中的安全性[J];中國藥物警戒;2010年05期

9 宋滇平;胡睿婷;;磺脲類藥物的低血糖風(fēng)險[J];藥品評價;2012年04期

10 王彤;祝開思;;磺脲類藥物的作用機制[J];藥品評價;2012年04期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 吳國亭;王玲;;磺脲類藥物對心肌缺血預(yù)處理保護作用的影響[A];2006年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會第十次全國糖尿病學(xué)術(shù)會議論文集[C];2006年

2 江梅;董強;;磺脲類藥物改善2型糖尿病患者急性缺血性卒中的短期預(yù)后[A];中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2010年

3 全國EASTDIAB研究小組;彭永德;;合適劑量-磺脲藥物達標的關(guān)鍵——EASTDIAB研究結(jié)果解讀[A];中華醫(yī)學(xué)會第十一次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2012年

4 梁穎;李焱;林永青;許雪娟;劉珊英;梁駿;嚴勵;程樺;傅祖植;;磺脲類藥物對2型糖尿病患者急性心肌梗死預(yù)后的影響[A];2008內(nèi)分泌代謝性疾病系列研討會暨中青年英文論壇論文匯編[C];2008年

5 曾正陪;楊金奎;童南偉;閻勝利;張稀翎;YAN GONG;Hans-Juergen Woerle;;利格列汀聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類藥物應(yīng)用于2型糖尿病中國患者的療效和安全性:基于一項隨機臨床試驗的數(shù)據(jù)的亞組分析結(jié)果[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

6 蔣綠芝;;磺脲類藥物、二甲雙胍與文迪雅聯(lián)合應(yīng)用在初診2型糖尿病酮癥治療的體會[A];2006年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會第十次全國糖尿病學(xué)術(shù)會議論文集[C];2006年

7 徐焱成;;磺脲類藥物能否被DPP-4抑制劑替代[A];中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第十六次全國學(xué)術(shù)會議論文集[C];2012年

8 彭妙官;黃燕萍;閔運兵;李梅忠;蔣培培;黃菊芳;羅勁華;王丹;廖志紅;;服用磺脲類藥物的糖尿病人低血糖與CYP2C9基因變異的關(guān)系[A];2008內(nèi)分泌代謝性疾病系列研討會暨中青年英文論壇論文匯編[C];2008年

9 王佑民;;降糖藥選擇對糖尿病血管病變的利與弊[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

10 候麗瓊;趙鐵耘;劉云慧;張伊yN;;單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病加用西格列汀與加用磺脲類藥物的療效與安全性比較的Meta分析[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 解放軍306醫(yī)院全軍糖尿病診治中心副主任醫(yī)師 陸祖謙;磺脲類藥物藥效有別[N];保健時報;2008年

2 本報記者 陳錚;關(guān)注磺脲類藥物的心血管安全性[N];中國醫(yī)藥報;2011年

3 彭永德;如何面對磺脲類藥物的繼發(fā)失效[N];文匯報;2006年

4 陳志春;身患數(shù)病者用藥須防顧此失彼[N];家庭醫(yī)生報;2007年

5 ;疏化湯可防治糖尿病磺脲類藥物繼發(fā)失效[N];中國中醫(yī)藥報;2004年

6 白毅;北京大學(xué)糖尿病中心紀立農(nóng)教授表示 磺脲類藥物降糖作用的研究經(jīng)年不衰[N];中國醫(yī)藥報;2007年

7 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任 紀立農(nóng);遺傳學(xué)研究初現(xiàn)曙光[N];健康報;2007年

8 解放軍306醫(yī)院 副主任醫(yī)師 王玉珍;服降糖藥未必都發(fā)胖[N];家庭醫(yī)生報;2010年

9 王迪 編譯;糖尿病新藥在美受青睞[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2011年

10 馬路;降糖藥需兩大特質(zhì)：安全、便捷[N];健康報;2014年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前5條

1 盧葭;氯吡格雷和磺脲類藥物的相互作用研究[D];蘇州大學(xué);2016年

2 王琳;磺脲類藥物對心肌缺血預(yù)處理保護作用影響的初步探討[D];同濟大學(xué);2006年

3 張麗;磺脲類藥物對小鼠成骨細胞MC3T3-E1自噬、凋亡和功能的影響[D];濟南大學(xué);2012年

4 陳歡;2型糖尿病患者腫瘤發(fā)病風(fēng)險與二甲雙胍、磺脲類藥物關(guān)系的Meta分析[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2013年

5 甄月巧;磺脲類藥物對兔心肌缺血預(yù)適應(yīng)影響的實驗研究[D];同濟大學(xué);2006年

，

本文編號：943208