本文關(guān)鍵詞：基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的新型HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性評價(jià)

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【摘要】：獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS),即艾滋病,是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的以T淋巴細(xì)胞免疫缺陷和淋巴組織損傷為主的危害人類生命健康的傳染病。盡管高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART)的應(yīng)用有效地減少AIDS的發(fā)病率及死亡率,但是快速產(chǎn)生的耐藥性以及長期應(yīng)用產(chǎn)生的藥物毒副作用給根除HIV感染帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此,艾滋病的防治仍然是全球健康和醫(yī)療的重大問題。HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTIs)具有高選擇性、高活性、低毒等優(yōu)點(diǎn),是HAART必不可少的組成成分。然而該類藥物容易產(chǎn)生耐藥性的缺陷使藥物迅速喪失臨床效價(jià),因此進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)具有高口服生物利用度、良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、低毒和廣譜抗耐藥性的新型HIV-1 NNRTIs刻不容緩。本論文第一部分基于S-DABOs構(gòu)效關(guān)系以及本課題組的前期研究,在嘧啶酮母環(huán)的C-6位特異性地引入具有疏水性較強(qiáng)的優(yōu)勢片段金剛烷亞甲基,以增加C-6位與逆轉(zhuǎn)錄酶疏水性亞口袋之間的相互作用。同時(shí),C-2位引入已報(bào)道的活性優(yōu)勢基團(tuán),并且延長C-2側(cè)鏈,在苯環(huán)對位引入親水性基團(tuán),以增加化合物的水溶性；嘧啶酮母環(huán)C-5位引入甲基或乙基,由此設(shè)計(jì)合成了20個(gè)全新的S-DABOs類化合物。新合成的衍生物進(jìn)行了抗HIV細(xì)胞水平的活性篩選和抑制RT活性測試,并討論了該類化合物的構(gòu)效關(guān)系和分子模擬研究�；钚越Y(jié)果顯示,大部分新合成的衍生物表現(xiàn)出微摩爾至亞微摩爾水平的抗病毒活性,EC50值在0.10-5.39μM之間。其中,IB-1、IB-2和IB-3抑制HIV-1野生毒株ⅢB的EC50值分別為0.10 μM,0.19 μM、0.12 μM (SI=102-172),優(yōu)于上市藥物NVP (EC50= 0.26μM),但低于AZT (EC50= 0.0067 μM)、DLV (EC50= 0.033 μM), EFV (EC50= 0.0054μM和ETR(EC50= 0.0035 μM)。此外,化合物IB-4、IB-9、IB-10對HIV-1H ⅢB毒株的抑制活性EC50值分別為0.27μM、 0.25μM、0.31 μM,與上市藥物NVP的活性相當(dāng)。然而,新合成的衍生物沒有表現(xiàn)出對雙突變株RES056的抑制作用。構(gòu)效關(guān)系研究表明：C-5位引入較大取代基能夠增強(qiáng)其與HIV-1 RT間的疏水性作用,提高抗HIV-1活性；C-2位側(cè)鏈對活性的影響也較為顯著,側(cè)鏈為苯乙酮巰基時(shí)活性高于芐巰基和苯乙酰胺巰基；若C-2位取代基為苯乙酰胺時(shí),苯環(huán)對位引入親水性基團(tuán)化合物活性增加,順序?yàn)镾O2NH2 COMe CONH2 CNHMe。選擇本系列抗病毒活性最好的IB-1進(jìn)行抗HIV-1 RT的評價(jià)。結(jié)果顯示IB-1具有較高抑制活性(IC5o=3.37μM),高于陽性對照藥NVP,與TMC-125活性相當(dāng),證實(shí)了該類化合物的作用靶點(diǎn)為HIV-1RT,屬于典型的HIV-1NNRTIS。本論文第二部分基于化合物與靶標(biāo)共價(jià)結(jié)合的設(shè)計(jì)思路,以吲哚芳基砜類(Indolyarylsulfones, IASs) NNRTIs為先導(dǎo)化合物,為提高其抗耐藥性,在靠近NNIBP口袋181C位氨基酸殘基位置的烷基環(huán)上引入丙烯酰胺或乙烯磺酰胺,驗(yàn)證其是否可以通過邁克爾加成反應(yīng)特異性與突變逆轉(zhuǎn)錄酶181C氨基酸殘基的巰基發(fā)生共價(jià)結(jié)合,從而特異性地提高抗Y181C突變毒株的活性。為了保證結(jié)構(gòu)的多樣性,在吲哚環(huán)C-3位引入大小不同的烷基環(huán)(四元、五元和六元),設(shè)計(jì)合成了10個(gè)吲哚磺酰胺類NNRTIs。并從其中選取4個(gè)化合物為代表,初步進(jìn)行了抗HIV-1RT的活性驗(yàn)證。結(jié)果顯示,ⅡA-2對野生型RT有一定的抑制作用。細(xì)胞水平的抗HIV活性評價(jià)及抑制Y181C突變型RT的活性正在比利時(shí)進(jìn)行中�？傊�,本論文以HIV-1 RT為藥物設(shè)計(jì)的靶點(diǎn),基于對S-DABO及吲哚芳基砜類NNRTIs初步構(gòu)效關(guān)系、分子模擬研究或晶體復(fù)合物的分析,在保留維持活性結(jié)合構(gòu)象必需的母環(huán)結(jié)構(gòu)及活性優(yōu)勢基團(tuán)的前提下,通過有針對性地修飾側(cè)鏈基團(tuán)來增加與靶點(diǎn)特定區(qū)域或氨基酸殘基的作用力,由此設(shè)計(jì)了S-DABOs和吲哚磺酰胺類兩系列衍生物共30個(gè)全新結(jié)構(gòu)的化合物。通過細(xì)胞水平抗HIV篩選,發(fā)現(xiàn)了新型S-DABOs化合物是一類活性較好的NNRTIs,為進(jìn)一步研究與開發(fā)提供了參考。
【關(guān)鍵詞】：HIV-1 逆轉(zhuǎn)錄酶 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 二氫烷氧芐基嘧啶酮類 吲哚芳基砜類 生物活性
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 中文摘要10-13
• ABSTRACT13-16
• 符號說明16-17
• 第一章 緒論17-42
• 第一節(jié) HIV-1生命周期與抗艾滋病藥物17-20
• 1. HIV-1的生物學(xué)特征17-19
• 2. HIV-1的復(fù)制周期19
• 3. 臨床應(yīng)用的抗HIV藥物19-20
• 第二節(jié) HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶及其抑制劑20-23
• 1. HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)構(gòu)和功能20-22
• 2. HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑22
• 3. HIV-1 NNRTIs的結(jié)合位點(diǎn)和作用機(jī)制22-23
• 第三節(jié) 設(shè)計(jì)抗耐藥性的NNRTIs策略23-26
• 1. 作用于高度保守的氨基酸殘基24
• 2. 改善NNRTIs的柔性和作用位點(diǎn)適應(yīng)性24-25
• 3. 增加NNRTIs與RT氨基酸主鏈之間的氫鍵25-26
• 第四節(jié) DABO類NNRTIs的研究進(jìn)展26-34
• 1. DABOs的發(fā)現(xiàn)26-27
• 2. DABOs的研究進(jìn)展27-34
• 第五節(jié) 吲哚芳基砜(IAS)NNRTIs的研究進(jìn)展34-42
• 1. N-1和C-5位取代基的結(jié)構(gòu)修飾34-36
• 2. C-2位結(jié)構(gòu)修飾36-40
• 3. C-3位結(jié)構(gòu)修飾40-42
• 第二章 S-DABOs類HIV-1 NNRTIS的設(shè)計(jì)、合成與活性評價(jià)42-61
• 第一節(jié) 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)42-44
• 1. 構(gòu)效關(guān)系分析42-43
• 2. 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)43-44
• 第二節(jié) 目標(biāo)化合物的合成44-53
• 1. 儀器與試劑44
• 2. 目標(biāo)化合物的合成44-53
• 3. 合成實(shí)驗(yàn)討論53
• 第三節(jié) S-DABOs衍生物圖譜特征峰歸屬及討論53-54
• 第四節(jié) S-DABOs類衍生物的活性評價(jià)54-60
• 1. 活性評價(jià)方法54-56
• 2. 細(xì)胞活性結(jié)果與分析56-60
• 第五節(jié) 本章小結(jié)60-61
• 第三章 吲哚磺酰胺類HIV-1 NNRTIs的設(shè)計(jì)、合成與活性研究61-77
• 第一節(jié) 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)61-64
• 1. 吲哚芳基砜類HIV-1NNRTIs的構(gòu)效關(guān)系61-62
• 2. 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)62-64
• 第二節(jié) 目標(biāo)化合物的合成64-74
• 1. 儀器與試劑64
• 2. 目標(biāo)化合物的合成64-74
• 3. 合成實(shí)驗(yàn)討論74
• 第三節(jié) 吲哚磺酰胺類衍生物圖譜特征峰歸屬及討論74-75
• 第四節(jié) 吲哚磺酰胺類衍生物的活性評價(jià)75-76
• 第五節(jié) 本章小結(jié)76-77
• 第四章 總結(jié)與展望77-80
• 第一節(jié) 總結(jié)77-78
• 1. 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)77
• 2. 合成部分77
• 3. 活性結(jié)果及分析77-78
• 4. 論文不足之處78
• 第二節(jié) 展望78-80
• 參考文獻(xiàn)80-91
• 附錄91-148
• 附錄1：目標(biāo)化合物的編號和結(jié)構(gòu)91-94
• 附錄2：目標(biāo)化合物的原始細(xì)胞活性數(shù)據(jù)94-98
• 附錄3：化合物的MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR圖譜98-148
• 致謝148-149
• 攻讀碩士研究生期間科研成果149-150
• 附件150

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本文編號：937421