本文關(guān)鍵詞：腫瘤靶向藥物蟾蜍毒素衍生物設(shè)計(jì)與合成

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【摘要】：分子靶向治療是近些年科研工作者研究的治療癌癥的重要手段,它是針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)治療藥物,定向的殺死腫瘤細(xì)胞且對(duì)正常細(xì)胞無傷害的治療方法。其中抗體藥物偶聯(lián)物(ADCs)是一類重要的分子靶向藥物,它是將高效細(xì)胞毒素通過接頭與抗體連接在一起,充分利用前者的活性高,后者的靶向性和選擇性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。BF211是一種強(qiáng)心苷類化合物,最初用來治療充血性心力衰竭、心律失常等心臟疾病。后來發(fā)現(xiàn)在低于治療心臟疾病所需的血藥濃度時(shí),具有抗腫瘤的作用。但是BF211對(duì)正常細(xì)胞或組織毒性太大,限制了其應(yīng)用。在ADCs的研究中化學(xué)連接頭起著決定性影響,一方面其要完成“導(dǎo)彈載體”任務(wù),能有效的載入/釋放細(xì)胞毒素,還要有生物兼容性,不影響“導(dǎo)彈定位系統(tǒng)”----靶向基團(tuán)的靶向性。本論文的主要內(nèi)容是探索合適的化學(xué)接頭,使BF211與接頭連接后,細(xì)胞毒性降低但又能有效釋放出BF211分子,為BF211這類劇毒性細(xì)胞毒素開發(fā)為抗體偶聯(lián)藥物(ADCs)的可行性提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。論文第一章介紹了分子靶向藥物和抗體藥物偶聯(lián)物的背景及其發(fā)展前景,并對(duì)細(xì)胞毒素BF211和靶向肽C-A54進(jìn)行接了介紹,并根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道提出了自己的研究基礎(chǔ)和設(shè)計(jì)思路。論文第二章以GFLG四肽接頭為基礎(chǔ)合成了化合物MC-GFLG-BF211和MC-GFLG-PABC-BF211,這兩個(gè)化合物的生物活性較差,未達(dá)預(yù)期要求。論文第三章以Val-Cit二肽接頭為基礎(chǔ)合成了化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211和MC-Val-Cit-BF211,并測試其活性,發(fā)現(xiàn)MC-Val-Cit-PABC-BF211活性較好,初步符合我們進(jìn)一步連接抗體或靶向基團(tuán)的要求。然后我們選擇了具有特異性靶向肝癌組織的十三肽C-A54與MC-Val-Cit-PABC-BF211連接,合成了化合物A54-C-MC-Val-Cit-PABC-BF211,發(fā)現(xiàn)其生物活性相對(duì)于MC-Val-Cit-PABC-BF211有了較大提高,能有效釋放出BF211分子,所以Val-Cit- PABC能較好的應(yīng)用到抗體藥物偶聯(lián)物的設(shè)計(jì)合成中,為以后這類抗體藥物偶聯(lián)物的研究提供了有力依據(jù)。后續(xù)工作需要對(duì)靶向肽靶向性進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。
【關(guān)鍵詞】：分子靶向藥物 肝癌 化學(xué)接頭 細(xì)胞毒素 靶向肽
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5;R91
【目錄】：

• 摘要6-7
• ABSTRACT7-11
• 第一章 前言11-27
• 1.1 癌癥11-14
• 1.1.1 癌癥的形成原因11-12
• 1.1.2 癌癥的治療手段12-14
• 1.2 腫瘤分子靶向藥物的作用靶點(diǎn)分類14-17
• 1.2.1 小分子的分子靶向藥物15-16
• 1.2.2 大分子的單克隆抗體分子靶向藥物16-17
• 1.3 抗體藥物偶聯(lián)物結(jié)構(gòu)特征17-20
• 1.3.1 細(xì)胞毒素的選擇18
• 1.3.2 抗體的選擇18
• 1.3.3 化學(xué)接頭的選擇18-20
• 1.4 分子靶向藥物作用機(jī)制20-21
• 1.5 細(xì)胞毒素BF211簡介21-22
• 1.6 十三肽C-A54簡介22-23
• 1.7 選題意義及課題目標(biāo)23-24
• 參考文獻(xiàn)24-27
• 第二章 四肽接頭的分子靶向藥物合成與活性研究27-36
• 2.1 四肽接頭分子靶向藥物研究背景27
• 2.2 MC-GFLG-BF211的設(shè)計(jì)、合成及生物活性測試27-29
• 2.3 MC-GFLG-PABC-BF211的設(shè)計(jì)、合成及生物活性測試29-32
• 2.4 本章小結(jié)32-34
• 參考文獻(xiàn)34-36
• 第三章 二肽接頭的分子靶向藥物合成與活性研究36-51
• 3.1 二肽接頭分子靶向藥物研究背景36
• 3.2 MC-Val-Cit-PABC-BF211的設(shè)計(jì)、合成及生物活性測試36-40
• 3.3 MC-Val-Cit-BF211的設(shè)計(jì)、合成及生物活性測試40-43
• 3.4 A54-C-MC-Val-Cit-PABC-BF211的設(shè)計(jì)、合成及生物活性測試43-48
• 3.5 本章小結(jié)48-49
• 參考文獻(xiàn)49-51
• 第四章 實(shí)驗(yàn)部分51-65
• 4.1 實(shí)驗(yàn)儀器51
• 4.2 實(shí)驗(yàn)操作51-65
• 4.2.1 第二章化合物合成51-56
• 4.2.2 第三章化合物合成56-65
• 第五章 總結(jié)與展望65-66
• 5.1 總結(jié)65
• 5.2 展望65-66
• 部分化合物譜圖66-79
• 附錄Ⅰ79-80
• 附錄Ⅱ80-81
• 附錄Ⅲ81-82
• 致謝82

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1 段濤;王e，

本文編號(hào)：921193