本文關鍵詞：多西他賽包合物及納米乳新劑型的研究

  更多相關文章： 多西他賽 SBE-β-環(huán)糊精包合物 長循環(huán)乳劑 體外安全性評價 體內藥代動力學

【摘要】：多西他賽是腫瘤治療領域的里程碑藥物之一,主要用于非小細胞肺癌、乳腺癌等的治療。然而,因為溶解度低,生物利用度差,極大的限制了其臨床應用。目前,市售的多西他賽注射液采用吐溫-80和乙醇作為溶劑,易產生溶血現(xiàn)象,且使用前還需預服用糖皮質激素及抗組胺藥。本課題主要針對多西他賽的臨床應用特點及腫瘤治療理念,優(yōu)化了多西他賽的兩種劑型的處方和工藝(SBE-β-環(huán)糊精包合物和長循環(huán)納米乳劑)。并以市售多西他賽注射液為對照,比較研究了兩種劑型與納米乳制劑(實驗室自制)的體外安全性和體內藥代動力學特點。首先,建立了多西他賽的含量(HPLC等度洗脫)測定方法,并進行了方法學驗證,包括線性、精密度、專屬性、檢測限及定量限的考察,方法符合研究要求�？疾炝硕辔魉愒纤幵诟邷�、光照、氧化、強堿、強酸,及不同pH條件下的穩(wěn)定性。強降解試驗結果表明多西他賽在光照、氧化條件下較穩(wěn)定,高溫、強酸條件下相對穩(wěn)定,而強堿條件下非常不穩(wěn)定。不同pH穩(wěn)定性實驗結果表明,多西他賽在制備及放置過程中應控制pH≤6.0。在考察輔料的溶解度、相容性及穩(wěn)定性的基礎上,用UV法測定了SBE-β-環(huán)糊精包合物處方的最佳包合比。采用正交試驗對制備工藝進行了篩選,結果優(yōu)選多西他賽與SBE-β-CD的摩爾比為1:70。優(yōu)選工藝為:80mg多西他賽先溶于30ml乙醇中,再與SBE-β-CD混合,在500rpm,25℃條件下攪拌1h。以溫度變化和電導率變化兩個指標為考核指標,測定其最低共熔點,對凍干工藝進行優(yōu)化。得到多西他賽包合物凍干制劑。采用顯微鏡、X射線衍射、DSC等方法對包合物進行驗證,結果可見,樣品在顯微鏡下觀察外觀圓整,經X-ray及DSC檢測,證明了包合物的形成�？疾煸纤幵诓煌o料中的溶解度及各種輔料各自的特性如粘度等的基礎上,采用單因素實驗對輔料進行篩選。以電導率為評價指標,繪制偽三元相圖,確定合適的油、水、乳化劑+助乳化劑的比例。以粒徑和包封率為考察指標,篩選合適的藥酯比。根據(jù)Gouy-Chapman理論,通過測定Z電位值,考察水化層厚度,從而確定DSPE-PEG2000的加入量。以外觀、復溶狀態(tài)、粒徑及包封率為指標,篩選出合適的凍干保護劑。對于長循環(huán)乳劑的制備工藝,采用微射流高壓均質的方法,比較了不同高壓均質條件下乳劑的粒徑,以及合適的均質條件。確定了多西他賽長循環(huán)凍干納米乳的處方為:多西他賽100mg,PEG400 4g,卵磷脂、Solutol HS15、MCT各2g,DSPE-PEG2000 50mg,甘露醇900mg。工藝為:油相及水相混合后,Fluko高速剪切5min,在530Pa微射流條件下高壓均質5次,冷凍干燥即得。所得制備樣品外觀良好,3s內即可完全復溶,粒徑為53.3nm,P.I.為0.115,包封率可達90.5%。以市售多西他賽注射液為對照,考察了制劑的體外釋放特點和體外細胞毒性。相比于市售制劑,三種制劑的體外釋放比較平穩(wěn),有一定的緩釋作用。以Huvec細胞為模型細胞,考察了不同制劑的體外細胞毒性,結果可見,SBE-β-CD制劑安全性最高,其次是納米乳劑,長循環(huán)納米乳劑,市售注射液的IC50值最低。以SD大鼠為動物模型,建立體內藥物分析方法,并對該方法進行相應方法學驗證。SD大鼠尾靜脈注射給藥,眼眶取血。測定體內藥物含量,并用DAS 2.0軟件進行相應的藥動學參數(shù)處理。結果表明,相較于市售注射液,多西他賽包合物的藥時曲線下面積明顯提高(約8倍),多西他賽長循環(huán)乳制劑及其納米乳制劑均表現(xiàn)出一定的緩釋效應,緩釋時間可達24h。
【關鍵詞】：多西他賽 SBE-β-環(huán)糊精包合物 長循環(huán)乳劑 體外安全性評價 體內藥代動力學
【學位授予單位】：中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-16
• 第1章 緒論16-23
• 1.1 多西他賽的研究情況16-19
• 1.1.1 概述16-17
• 1.1.2 作用機制17
• 1.1.3 相關劑型的研究進展17-19
• 1.2 包合物的研究概況19-20
• 1.3 納米乳新劑型的研究概況20-21
• 1.4 立題依據(jù)21-23
• 第2章 多西他賽處方前研究23-32
• 2.1 實驗材料23-24
• 2.1.1 試劑23
• 2.1.2 儀器23-24
• 2.2 多西他賽含量分析方法的建立24-27
• 2.2.1 紫外吸收波長的確定24
• 2.2.2 HPLC含量測定方法24-25
• 2.2.3 專屬性25
• 2.2.4 標準曲線和線性范圍25-26
• 2.2.5 精密度26
• 2.2.6 檢測限（Limit of detection, LOD）和定量限(Limit ofquantification, LOQ)26-27
• 2.3 多西他賽原料藥在劇烈條件下的穩(wěn)定性27-30
• 2.3.1 高溫條件27-28
• 2.3.2 光照條件28
• 2.3.3 氧化條件28-29
• 2.3.4 強堿條件29
• 2.3.5 強酸條件29-30
• 2.4 多西他賽在不同PH緩沖溶液中穩(wěn)定性考察30-31
• 2.4.1 不同pH緩沖液的配制30
• 2.4.2 多西他賽穩(wěn)定性考察30-31
• 2.5 本章小結31-32
• 第3章 多西他賽包合物處方及制備工藝研究32-42
• 3.1 實驗材料32-33
• 3.1.1 試劑32
• 3.1.2 儀器32-33
• 3.2 實驗方法33-35
• 3.2.1 SBE-β-CD溶解度測定33
• 3.2.2 最佳包合比的確定（連續(xù)遞變法）33
• 3.2.3 制備工藝的考察33-34
• 3.2.4 凍干工藝的篩選34-35
• 3.2.5 包合物的驗證35
• 3.3 實驗結果與討論35-41
• 3.3.1 SBE-β-CD溶解度測定35-36
• 3.3.2 最佳包合比的確定36
• 3.3.3 制備工藝的考察36-37
• 3.3.4 凍干工藝的篩選37-39
• 3.3.5 包合物的驗證39-41
• 3.4 本章小結41-42
• 第4章 多西他賽長循環(huán)凍干納米乳的處方及工藝研究42-55
• 4.1 實驗材料42-44
• 4.1.1 試劑42-43
• 4.1.2 儀器43-44
• 4.2 實驗方法44-48
• 4.2.1 納米乳處方篩選44-47
• 4.2.2 制備工藝的篩選47
• 4.2.3 長循環(huán)納米乳的處方篩選47-48
• 4.2.4 凍干保護劑的篩選48
• 4.3 結果與討論48-53
• 4.3.1 納米乳處方篩選48-51
• 4.3.2 制備工藝的篩選51
• 4.3.3 長循環(huán)納米乳的處方篩選51-52
• 4.3.4 凍干保護劑的篩選52-53
• 4.4 本章小結53-55
• 第5章 多西他賽新劑型的體外特性評價55-66
• 5.1 實驗材料55-56
• 5.1.1 試劑55
• 5.1.2 儀器55-56
• 5.2 實驗方法56-59
• 5.2.1 體外釋放56-57
• 5.2.2 細胞毒性實驗57-59
• 5.3 結果與討論59-65
• 5.3.1 體外釋放特性59-62
• 5.3.2 MTT細胞毒性實驗62-65
• 5.4 本章小結65-66
• 第6章 多西他賽制劑藥代動力學研究66-75
• 6.1 實驗材料66-67
• 6.1.1 實驗試劑66
• 6.1.2 實驗儀器66-67
• 6.1.3 動物67
• 6.2 實驗方法與結果67-74
• 6.2.1 多西他賽生物樣品檢測方法的建立67-72
• 6.2.2 SD大鼠體內藥代動力學實驗72-74
• 6.3 本章小結74-75
• 全文總結75-77
• 參考文獻77-81
• 對進一步研究工作的設想和建議81-82
• 攻讀學位期間發(fā)表的學術論文、專利申請82-83
• 致謝83

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