本文關(guān)鍵詞：基于PBPK模型的香豆素類系列化合物結(jié)構(gòu)—暴露量—?jiǎng)┝筷P(guān)系研究

  更多相關(guān)文章： 基于機(jī)理的藥代動(dòng)力學(xué) 香豆素類系列化合物 暴露量 劑量 相關(guān)性

【摘要】：當(dāng)今社會(huì),由于環(huán)境污染、食品安全、不良生活習(xí)慣等問題導(dǎo)致癌癥患者越來(lái)越多,癌癥已成為威脅人類健康的最常見、最嚴(yán)重的疾病。為抵御癌癥,抗腫瘤藥物的研發(fā)一直備受藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)的關(guān)注。香豆素類化合物是一系列具有較強(qiáng)生理活性、藥理活性及生物活性的天然產(chǎn)物。其中,秦皮乙素即為一種天然香豆素類化合物,具有多重生物活性包括抗腫瘤、抗氧化、抗炎等。然而,秦皮乙素及其作為藥物的衍生物/候選藥物可被II相代謝酶代謝進(jìn)而在人體內(nèi)快速消除。為改善秦皮乙素代謝穩(wěn)定性和抗腫瘤活性,設(shè)計(jì)和采用高氯酸催化Pechmann反應(yīng)和Mannich反應(yīng)進(jìn)行一系列的C-4和C-8取代產(chǎn)生相應(yīng)的秦皮乙素衍生物。本文通過基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)模型(physiologically-based pharmacokinetic model,簡(jiǎn)稱PBPK模型)對(duì)這一系列的香豆素類化合物進(jìn)行研究,探索它們的結(jié)構(gòu)-暴露量-劑量之間的關(guān)系。模型成功模擬出這一系列化合物的靜脈注射條件下的人體給藥劑量,為下一階段的研究提供指導(dǎo)。主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:(1)香豆素類系列化合物的PBPK模型構(gòu)建基于機(jī)理的PBPK模型能夠較為準(zhǔn)確的描述藥物在人體內(nèi)各個(gè)器官內(nèi)的分布暴露情況,并且能夠預(yù)測(cè)藥物在人體內(nèi)的給藥劑量。針對(duì)香豆素類系列化合物,本文在進(jìn)行PBPK模型建立時(shí)其基本假設(shè)是:給藥途徑為靜脈注射給藥,模型涉及器官為腦、脾、胰、肝、腎、肺、心臟,并且只有肝臟作為消除器官。通過IVIVE方法進(jìn)行模型參數(shù)的獲取,將所得參數(shù)代入模型對(duì)模型進(jìn)行求解,得到系列化合物在人體肺組織內(nèi)的暴露量,并成功預(yù)測(cè)出其靜脈注射條件下的給藥劑量。(2)通過相關(guān)性分析,1~15化合物在肺部組織的暴露量Cmax與組織血漿分配系數(shù)具有良好的相關(guān)性,從模擬結(jié)果來(lái)看化合物3暴露量Cmax最大,化合物11最小,從結(jié)構(gòu)上分析,化合物3在C-4位置引入親脂性替代,從而導(dǎo)致其在肺部組織的分布增多,而化合物11在C-8位置引進(jìn)氨甲基,增加了化合物的代謝穩(wěn)定性,但是由于其缺少C-4位置親脂性替代,從而其在肺部組織中分布最少。預(yù)測(cè)所得的靜注初始給藥劑量與1~15化合物在人肺癌A549細(xì)胞系中的IC50具有良好的相關(guān)性,從預(yù)測(cè)結(jié)果可以看到,在抗增殖能力一致情況下,化合物15所需的初始給藥劑量最小,化合物1的初始給藥劑量最大,且化合物1的給藥劑量約是化合物15給藥劑量的20倍,這與化合物15的抗腫瘤活性是化合物1抗腫瘤活性近20倍的前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致。本文對(duì)具有抗腫瘤作用的香豆素類系列化合物的結(jié)構(gòu)-暴露量-劑量進(jìn)行研究,能夠在實(shí)際藥物研發(fā)過程中發(fā)揮積極作用。理想狀態(tài)下,PBPK模型可被看做一個(gè)在藥物研發(fā)各個(gè)階段所產(chǎn)生的知識(shí)和數(shù)據(jù)的儲(chǔ)庫(kù)。對(duì)這樣一個(gè)整合性的工具進(jìn)行策略性的應(yīng)用和開發(fā)可以促進(jìn)人們?cè)谒幬镅邪l(fā)中進(jìn)行更理性的決策,同時(shí)兼顧效率和節(jié)約開支。
【關(guān)鍵詞】：基于機(jī)理的藥代動(dòng)力學(xué) 香豆素類系列化合物 暴露量 劑量 相關(guān)性
【學(xué)位授予單位】：南陽(yáng)師范學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 摘要7-9
• Abstract9-12
• 第一章 緒論12-34
• 1.1 研究背景及意義12-13
• 1.2 PBPK原理13
• 1.3 發(fā)展歷程13-16
• 1.4 研究進(jìn)展16-17
• 1.5 PBPK模型特征17-22
• 1.6 模型參數(shù)22-23
• 1.6.1 生化參數(shù)22
• 1.6.2 生理參數(shù)22-23
• 1.7 利用體外到體內(nèi)的外推法求解相應(yīng)的模型參數(shù)23-30
• 1.7.1 組織分布24-25
• 1.7.2 游離分?jǐn)?shù)25-26
• 1.7.3 清除率預(yù)測(cè)26-30
• 1.8 PBPK模型的模擬及計(jì)算軟件30-31
• 1.9 PBPK模型的優(yōu)勢(shì)31-32
• 1.10 主要內(nèi)容32-34
• 第二章 材料與方法34-45
• 2.1 數(shù)據(jù)來(lái)源34-37
• 2.1.1 研究對(duì)象34-37
• 2.1.2 化合物 1~15的抗腫瘤活性及半衰期37
• 2.2 人的PBPK模型的建立37-39
• 2.3 模型參數(shù)39-42
• 2.3.1 人的組織/血漿游離分?jǐn)?shù)40
• 2.3.2 人的肝臟清除率40-42
• 2.3.3 人的組織血漿分配系數(shù)42
• 2.4 模型求解及技術(shù)路線42-45
• 第三章 結(jié)果與分析45-58
• 3.1 化合物 1~15的理化性質(zhì)45
• 3.2 IVIVE方法求得的參數(shù)數(shù)據(jù)45-53
• 3.2.1 人的組織/血漿游離分?jǐn)?shù)數(shù)據(jù)45
• 3.2.2 人的肝臟清除率相關(guān)數(shù)據(jù)45-48
• 3.2.3 人的組織/血漿分配系數(shù)數(shù)據(jù)48-53
• 3.3 模型求解結(jié)果53
• 3.4 結(jié)果分析53-58
• 第四章 討論58-64
• 4.1 結(jié)論58-59
• 4.2 展望59-64
• 參考文獻(xiàn)64-69
• 附錄69-70
• 致謝70

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前6條

1 余果;黎國(guó)富;鄭青山;王大新;;生理藥代動(dòng)力學(xué)建模在FDA新藥審評(píng)中的應(yīng)用進(jìn)展[J];中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志;2014年01期

2 金煜文;馬越鳴;;生理藥動(dòng)學(xué)模型構(gòu)建方法研究進(jìn)展[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2014年01期

3 余果;黎國(guó)富;鄭青山;王大新;;兒童生理藥動(dòng)學(xué)模型及其在兒科用藥研究中的應(yīng)用進(jìn)展[J];中國(guó)新藥與臨床雜志;2014年06期

4 Ioannis S Vizirianakis;;Harnessing pharmacological knowledge for personalized medicine and pharmacotyping: Challenges and lessons learned[J];World Journal of Pharmacology;2014年04期

5 于明明;高志偉;陳笑艷;鐘大放;;采用生理藥動(dòng)學(xué)模型預(yù)測(cè)抗腫瘤新藥法米替尼在人體中的藥動(dòng)學(xué)[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2014年12期

6 汪聞平;魏敏吉;;PK/PD理論加速新抗菌藥物的開發(fā)[J];中國(guó)抗生素雜志;2015年04期

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 丁飛;以HSA為模型評(píng)價(jià)幾類典型農(nóng)用化學(xué)品的潛在生物效應(yīng)[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

2 劉霏;新型多巴胺D3受體拮抗劑YQA-14的早期ADME性質(zhì)評(píng)價(jià)[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2014年

3 曹揚(yáng);麻醉藥物建模與麻醉深度閉環(huán)策略[D];中南大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：904524