本文關(guān)鍵詞：吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體的制備與評(píng)價(jià)

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【摘要】：目的：吉非替尼(gefitinib,GFB)是一種新型抗非小細(xì)胞肺癌藥物,其作為選擇性表皮生長因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,可以降低酪氨酸激酶活性,阻斷EGFR參與的腫瘤細(xì)胞間信息傳遞,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存、繁殖以及轉(zhuǎn)移,以起到抗腫瘤的作用。目前已上市的吉非替尼制劑為片劑,且存在口服吸收緩慢、體內(nèi)分布廣泛、胃腸道不良反應(yīng)程度隨給藥劑量增加而加重的問題。脂質(zhì)體(liposome)作為一種新型藥物載體,由于其良好的生物兼容性與可修飾潛力,逐漸成為抗腫瘤藥物制劑研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)采用薄膜分散—凍融法制備吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體,采用羥丙基-p-環(huán)糊精(Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, Hp-β-CD)包合的方式以提高藥物的包封率及穩(wěn)定性,并在制劑處方中加入D-甘露糖與十八胺,使藥物呈現(xiàn)肺部靶向性作用,降低給藥劑量,減少不良反應(yīng)產(chǎn)生概率,提升藥物靶向于肺部腫瘤的治療指數(shù)。方法：在查閱相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,本實(shí)驗(yàn)首先建立了脂質(zhì)體混懸液中、大鼠血漿內(nèi)以及小鼠組織中吉非替尼高效液相色譜法檢測(cè)方法,并對(duì)該色譜條件進(jìn)行了方法學(xué)考察。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,初步確定吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體的制備處方及工藝,以包封率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體主要制備處方及工藝因素進(jìn)行考察,探討了對(duì)包封率影響較大的處方因素及最佳制備工藝。在單因素實(shí)驗(yàn)考察的基礎(chǔ)上,選擇7個(gè)影響因素進(jìn)行了正交實(shí)驗(yàn),并進(jìn)行極差分析,從而得出最終制備方法。對(duì)已制備的吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體進(jìn)行初步的穩(wěn)定性考察及質(zhì)量評(píng)價(jià)。穩(wěn)定性考察主要包括制劑貯存溫度和滲漏率的考察。質(zhì)量評(píng)價(jià)主要包括對(duì)脂質(zhì)體的外觀、pH值、形態(tài)結(jié)構(gòu)、粒徑分布、表面電位、包封率以及體外釋放度的考察。以吉非替尼溶液作為對(duì)照品,對(duì)吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體進(jìn)行大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)、小鼠體內(nèi)組織分布研究。在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究中,以吉非替尼溶液為對(duì)照制劑,以吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體為實(shí)驗(yàn)制劑,以SD大鼠為受試動(dòng)物,采用尾靜脈注射給藥的方法測(cè)定血藥濃度并計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在小鼠體內(nèi)組織分布研究中,以吉非替尼溶液為對(duì)照制劑,以吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體為實(shí)驗(yàn)制劑,以小鼠為受試動(dòng)物,進(jìn)行組織分布實(shí)驗(yàn),得出藥物在小鼠體內(nèi)的組織分布情況。結(jié)果：建立了脂質(zhì)體混懸液中、大鼠血漿內(nèi)以及小鼠組織中吉非替尼高效液相色譜法檢測(cè)方法,并對(duì)該色譜條件進(jìn)行了方法學(xué)考察。結(jié)果表明,吉非替尼專屬性良好,線性關(guān)系、精密度及回收率等指標(biāo)均符合實(shí)驗(yàn)要求。色譜條件如下,色譜柱：AgilentHC-C18柱(4.6×150 mm,5μm)；保護(hù)柱：通用型保護(hù)柱；流動(dòng)相：甲醇-10 mmol·L-1乙酸銨水溶液(體積比70：30)；流速：1.0 mL·min-1;進(jìn)樣量20μL；檢測(cè)波長：330 nm,柱溫：25℃。以脂質(zhì)體包封率為檢測(cè)指標(biāo),通過單因素考察與正交實(shí)驗(yàn),最終選擇的制備方法為薄膜分散-凍融法。得到吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體的最佳制備方法如下：主要載體材料為大豆卵磷脂和膽固醇,添加比例為3：1；吉非替尼：大豆卵磷脂為1：20；十八胺：大豆卵磷脂為1：15；制備溫度為35℃,水化介質(zhì)為100 mg·mL-1的羥丙基-β-環(huán)糊精,并向其中加入1.5 mg·mL-1的D-甘露糖,水化溫度為25℃；重復(fù)凍融3次后置于4℃貯存。制得的吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體混懸液呈淡黃色,pH值為6.5,粒徑為320.4nm,粒徑分布較為集中,表面電位為+34.29 mV,包封率為51.02%,穩(wěn)定性良好,能夠在4℃下穩(wěn)定保存,混懸液均一穩(wěn)定,30天內(nèi)未出現(xiàn)沉淀現(xiàn)象,在含30%甲醇的磷酸鹽緩沖溶液釋放介質(zhì)中脂質(zhì)體混懸液釋放速率小于吉非替尼溶液。在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究中,吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體的AUC值為8.384 μg·h·mL-1,MRT值為8.410 h,T1/2β值為5.035 h。在小鼠體內(nèi)組織分布研究中,獲得的主要參數(shù)見下表：結(jié)論：在上述實(shí)驗(yàn)條件下,吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體混懸液均一穩(wěn)定,在體外釋放實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)一定緩釋作用。大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,制備的吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體能夠提升大鼠血漿中藥物濃度,藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間得以延長。小鼠組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,制備的吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體可以向肺部聚小鼠組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,制備的吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體可以向肺部聚集,提高肺部藥物濃度,具有肺靶向作用。
【關(guān)鍵詞】：吉非替尼 脂質(zhì)體 肺靶向 質(zhì)量評(píng)價(jià) 藥物動(dòng)力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 摘要3-6
• ABSTRACT6-11
• 引言11-13
• 一、本課題的研究目的和意義11-12
• 二、研究技術(shù)路線圖12
• 三、研究特色與創(chuàng)新點(diǎn)12-13
• 第一章 文獻(xiàn)綜述13-22
• 第一節(jié) 吉非替尼的研究進(jìn)展13-15
• 一、吉非替尼概述13
• 二、吉非替尼作用機(jī)制與藥物動(dòng)力學(xué)行為13-14
• 三、吉非替尼應(yīng)用現(xiàn)狀14-15
• 第二節(jié) 靶向脂質(zhì)體制備技術(shù)的研究進(jìn)展15-20
• 一、脂質(zhì)體研究進(jìn)展15-17
• 二、環(huán)糊精包合物研究進(jìn)展17-18
• 三、靶向脂質(zhì)體研究進(jìn)展18-20
• 第三節(jié) 藥物分布研究及其進(jìn)展20-22
• 第二章 實(shí)驗(yàn)研究22-63
• 第一節(jié) 吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體的制備22-39
• 一、材料22-23
• 二、方法與結(jié)果23-37
• 1. 處方前研究23-26
• 2. 吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體的制備26-37
• 三、小結(jié)與討論37-39
• 第二節(jié) 吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體的質(zhì)量評(píng)價(jià)39-45
• 一、材料39
• 二、方法與結(jié)果39-43
• 1. 外觀39-40
• 2. pH值40
• 3. 形態(tài)結(jié)構(gòu)40
• 4. 粒徑分布40-41
• 5. 表面電位41
• 6. 體外釋放度41-42
• 7. 貯存溫度42
• 8. 滲漏率42-43
• 三、小結(jié)與討論43-45
• 第三節(jié) 吉非替尼肺靶向包合物脂質(zhì)體的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究45-63
• 一、材料45-46
• 二、方法與結(jié)果46-61
• 1. 高效液相色譜檢測(cè)方法的建立46
• 2. 大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究46-51
• 3. 小鼠體內(nèi)組織分布研究51-61
• 三、小結(jié)與討論61-63
• 結(jié)語63-64
• 參考文獻(xiàn)64-69
• 在校期間發(fā)表論文情況69-70
• 致謝70-71
• 附件71

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前7條

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5 張景R，

本文編號(hào)：880749