本文關(guān)鍵詞：雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)比較研究

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【摘要】：目的:比較研究雷沙吉蘭(Rasagiline)透皮貼片與雷沙吉蘭口服片劑的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)特征,為制定雷沙吉蘭透皮貼片臨床用藥方案提供依據(jù)。方法:(1)建立液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)法測(cè)定人血漿中雷沙吉蘭的濃度。選用Xterra?RP18(4.6×100 mm,3.5μm)色譜柱,流動(dòng)相由乙腈與含0.01%甲酸的20 mmo L·L-1醋酸銨水溶液組成,梯度洗脫,流速為1 m L·min-1。采用電噴霧離子源,以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)方式進(jìn)行正離子檢測(cè),雷沙吉蘭和內(nèi)標(biāo)司來吉蘭(Selegiline)的檢測(cè)離子對(duì)分別為:m/z 172.2→117.1和m/z 188.2→119.2。采用乙腈直接沉淀蛋白對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)處理。(2)雷沙吉蘭透皮貼片人體藥動(dòng)學(xué)(PK)及藥效學(xué)(PD)試驗(yàn)給藥時(shí)間和采血時(shí)間的探索。采用隨機(jī)、開放、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì),6名男性健康受試者隨機(jī)分為2組,每組3人。第1組受試者肩部外貼1.25 mg雷沙吉蘭透皮貼片24 h;第2組受試者肩部外貼1.25 mg雷沙吉蘭透皮貼片48 h。于給藥前和給藥后不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣,用于測(cè)定雷沙吉蘭血藥濃度及血小板MAO-B的活性。(3)雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑在健康人體的藥動(dòng)學(xué)比較研究。采用隨機(jī)、開放、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì),20名男性健康受試者隨機(jī)分為2組,每組10人,分別給予甲磺酸雷沙吉蘭片1 mg和雷沙吉蘭透皮貼片1.25 mg,于給藥前后不同時(shí)間點(diǎn)采集血漿樣本。兩試驗(yàn)組在單次給藥兩周后繼續(xù)進(jìn)行多次給藥試驗(yàn)。應(yīng)用DAS 3.2.3軟件估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),SPSS 17.0對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。(4)雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑在健康人體的藥效學(xué)比較研究。在藥動(dòng)學(xué)研究的同時(shí),于給藥前后不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣,用于血小板中MAO-B活性的測(cè)定。以給藥前血小板MAO-B的活性為基值,計(jì)算給藥后不同時(shí)間點(diǎn)血小板中MAO-B活性的抑制率,并以此作為藥效學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo),估算主要的藥效學(xué)參數(shù),并對(duì)藥效學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果:(1)建立的LC-MS/MS法能準(zhǔn)確測(cè)定人血漿中雷沙吉蘭的濃度。內(nèi)源性物質(zhì)不干擾待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)的測(cè)定,血漿中雷沙吉蘭的濃度在0.01~15 ng·m L-1范圍內(nèi)線性良好,最低定量限為0.01 ng·m L-1。(2)健康受試者肩部外貼1.25 mg雷沙吉蘭透皮貼片24 h和48 h的試驗(yàn)結(jié)果顯示:相同劑量不同給藥時(shí)間主要藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)均無顯著性差異,并結(jié)合透皮貼片的釋藥特點(diǎn),后期試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)給藥時(shí)間為48 h。根據(jù)兩組受試者血藥濃度和血小板MAO-B活性恢復(fù)至基線的時(shí)間,設(shè)計(jì)PK血樣采集至48 h,PD血樣采集至312 h。(3)雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑的藥動(dòng)學(xué)比較結(jié)果顯示:口服1 mg甲磺酸雷沙吉蘭片,連續(xù)5次給藥(給藥間隔為24 h)和肩部外貼1.25 mg透皮貼片,連續(xù)3次給藥(給藥間隔為72 h)血藥濃度均可達(dá)穩(wěn)態(tài)水平,且有蓄積。與片劑相比,雷沙吉蘭透皮貼片血藥濃度相對(duì)恒定,波動(dòng)度較小,t1/2延長(zhǎng),生物利用度顯著提高。(4)雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑的藥效學(xué)比較結(jié)果顯示:雷沙吉蘭對(duì)血小板MAO-B活性的抑制作用滯后于血藥濃度的變化。口服1 mg甲磺酸雷沙吉蘭片,連續(xù)5次給藥(給藥間隔為24 h)和肩部外貼1.25 mg透皮貼片,連續(xù)3次給藥(給藥間隔為72 h)對(duì)血小板MAO-B活性的抑制率均可達(dá)穩(wěn)態(tài)水平,且抑制程度均顯著高于單次給藥。1 mg片劑穩(wěn)態(tài)最大抑制率Imax為(90.4±4.7)%,穩(wěn)態(tài)坪抑制率Iav為(87.0±6.2)%,80%有效抑制率的維持時(shí)間是48 h。1.25 mg透皮貼片穩(wěn)態(tài)時(shí),最大抑制率Imax為(94.3±2.5)%,穩(wěn)態(tài)坪抑制率Iav為(92.0±3.6)%,80%有效抑制率的維持時(shí)間是72 h。與口服片劑相比,肩部外貼雷沙吉蘭透皮貼片后,對(duì)血小板MAO-B活性抑制率的達(dá)峰時(shí)間延遲,但抑制作用更持久。結(jié)論:雷沙吉蘭透皮貼片的生物利用度顯著高于口服片劑,且血藥濃度相對(duì)恒定,波動(dòng)度較小,對(duì)血小板MAO-B活性的抑制作用也更加持久。在臨床應(yīng)用中可以考慮減少給藥次數(shù),延長(zhǎng)給藥間隔,從而有效地提高患者的用藥依從性。
【關(guān)鍵詞】：雷沙吉蘭透皮貼片 血藥濃度 藥動(dòng)學(xué) MAO-B抑制率 藥效學(xué)
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R969
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 前言11-13
• 第一部分 人血漿中雷沙吉蘭藥物濃度測(cè)定方法的建立和確證13-36
• 前言13
• 1 材料13-14
• 2 方法14-22
• 3 結(jié)果22-34
• 4 討論34-36
• 第二部分 雷沙吉蘭透皮貼片人體藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)試驗(yàn)給藥時(shí)間和采血時(shí)間的探索36-48
• 前言36
• 1 對(duì)象與方法36-40
• 2 結(jié)果40-46
• 3 討論46-48
• 第三部分 雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑人體藥動(dòng)學(xué)比較研究48-61
• 前言48
• 1 對(duì)象與方法48-50
• 2 結(jié)果50-60
• 3 討論60-61
• 第四部分 雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑人體藥效學(xué)比較研究61-73
• 前言61
• 1 對(duì)象與方法61-63
• 2 結(jié)果63-72
• 3 討論72-73
• 參考文獻(xiàn)73-76
• 綜述 單胺氧化酶B抑制劑雷沙吉蘭的研究進(jìn)展76-83
• 參考文獻(xiàn)80-83
• 攻讀學(xué)位期間本人出版或公開發(fā)表的論著、論文83-84
• 英文縮略語84-87
• 致謝87-88

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本文編號(hào)：878866