本文關(guān)鍵詞：介孔碳納米球提高雷洛昔芬口服生物利用度的研究

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【摘要】：目的:雷洛昔芬(Raloxifene,RXF)是一種兩疏性藥物,臨床上主要用于預(yù)防和治療絕經(jīng)期婦女的骨質(zhì)疏松癥。然而,首過(guò)代謝及溶出慢嚴(yán)重限制雷洛昔芬的口服吸收(口服生物利用度僅為2%)。本課題旨在設(shè)計(jì)和制備一種雷洛昔芬介孔碳納米球,用于提高其口服生物利用度。方法:1.以葡萄糖為碳源,采用水熱-高溫活化法制備介孔碳納米球(MCNs)。采用激光粒度儀測(cè)定碳納米球粒徑,掃描電鏡測(cè)定其形態(tài),氮?dú)馕脚c解吸附技術(shù)測(cè)定其比表面積和孔徑分布。以比表面積和孔徑為指標(biāo)對(duì)MCNs的制備條件進(jìn)行優(yōu)化。2.以大豆磷脂為穩(wěn)定劑,采用溶劑擴(kuò)散-高壓均質(zhì)法制備載RXF的MCNs(RXF-MCNs)。采用激光粒度儀測(cè)定其粒徑和分散系數(shù),透射電鏡儀觀測(cè)其形態(tài),離心超濾法測(cè)定包封率;采用差示掃描量熱法(DSC)對(duì)藥物及輔料的物性進(jìn)行分析;采用透析法評(píng)價(jià)藥物的體外釋放行為。3.灌胃給予大鼠RXF-MCNs和RXF混懸液(對(duì)照組),靜脈注射給予RXF溶液。于不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣,采用UPLC-QTOF/MS法測(cè)定血漿藥物濃度�；诜欠渴夷Ｐ�,估算RXF-MCNs與RXF混懸液的相對(duì)生物利用度。4.分別將RXF-MCNs和RXF溶液與高表達(dá)UGT1A1的MDCK細(xì)胞孵育,測(cè)定RXF-MCNs和RXF溶液在細(xì)胞內(nèi)外產(chǎn)生的代謝物量,評(píng)價(jià)MCNs對(duì)RXF腸道葡萄糖醛酸化代謝的影響。5.構(gòu)建大鼠淋巴插管模型,評(píng)價(jià)MCNs在增強(qiáng)藥物腸道淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)方面的作用;采用HE染色-顯微成像技術(shù)檢測(cè)大鼠淋巴結(jié)中MCNs的蓄積程度;采用水熱法制備熒光素鈉標(biāo)記的碳納米球(FCNs),通過(guò)共聚焦激光掃描顯微鏡(CLSM)觀測(cè)FCNs的細(xì)胞內(nèi)化行為;灌胃給予大鼠FCNs,通過(guò)CLSM測(cè)定各腸段熒光強(qiáng)度,評(píng)價(jià)FCNs的上皮細(xì)胞膜滲透性;灌胃給予大鼠RXF-MCNs,檢測(cè)腸腔內(nèi)壁MCNs附著情況,評(píng)價(jià)其腸上皮生物粘附性。結(jié)果:1.優(yōu)化的MCNs粒徑在150 nm左右,形態(tài)為類球形,表面疏松多孔。比表面積為2138m2/g,每克MCNs可吸附RXF 450 mg以上(最多可達(dá)到480 mg)。2.RXF-MCNs為球形結(jié)構(gòu),粒徑在230 nm左右,PDI小于0.3,ζ電位為41.7 mV。包封率為95.35%,物理穩(wěn)定性良好。此外,RXF-MCNs中藥物以無(wú)定形狀態(tài)存在,具有獨(dú)特的雙階段體外藥物釋放行為。3.與RXF混懸液相比,RXF-MCNs的口服吸收得到改善。最大血藥濃度(Cmax)和生物利用度分別提高了1.93倍和2.07倍。4.MCNs能降低藥物在胃腸道的暴露率,減少藥物的腸道葡萄糖醛酸化代謝量。5.RXF-MCNs的累積淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)量是對(duì)照組的8.14倍,各時(shí)間段的淋巴液藥物濃度均顯著高于對(duì)照組,最大藥物濃度達(dá)到1656.36 ng/mg。MCNs蓄積于淋巴結(jié),表明MCNs具有顯著的淋巴趨向性。細(xì)胞內(nèi)化結(jié)果顯示,FCNs以完整納米粒形式進(jìn)入細(xì)胞。腸上皮熒光分析提示,FCNs具有良好的上皮細(xì)胞膜滲透性。此外,RXF-MCNs對(duì)腸腔內(nèi)壁具有較強(qiáng)的生物粘附性,有助于延長(zhǎng)藥物的腸道滯留時(shí)間。結(jié)論:成功構(gòu)建了一種新型的RXF-MCNs口服遞送載體。該載體通過(guò)降低藥物腸道代謝、增強(qiáng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)跨膜吸收、延長(zhǎng)消化道滯留時(shí)間,顯著提高了RXF的口服生物利用度。本研究為兩疏性藥物高效口服給藥系統(tǒng)的研制提供了新的思路。
【關(guān)鍵詞】：介孔碳 雷洛昔芬 生物利用度 葡萄糖醛酸化代謝 淋巴轉(zhuǎn)運(yùn) 生物粘附性
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-7
• 中英文縮略詞對(duì)照表7-12
• 第一章 綜述12-20
• 1. 雷洛昔芬12-14
• 1.1 雷洛昔芬藥理作用及臨床應(yīng)用12
• 1.2 雷洛昔芬理化性質(zhì)及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性12-14
• 1.3 雷洛昔芬生物利用度14
• 2. 介孔碳納米材料簡(jiǎn)介及其在淋巴給藥方面的作用14-16
• 2.1 碳納米材料14-15
• 2.2 介孔材料15-16
• 2.3 親水性介孔碳納米材料16
• 3. 口服淋巴靶向制劑研究進(jìn)展16-19
• 3.1 口服給藥方式的優(yōu)缺點(diǎn)16-17
• 3.2 淋巴系統(tǒng)17-18
• 3.3 藥物腸淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)途徑18
• 3.4 淋巴靶向制劑18-19
• 4. 研究目的及意義19-20
• 第二章 MCNs的制備與表征20-27
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料20-21
• 1.1 儀器20-21
• 1.2 試藥21
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法21-24
• 2.1 溶液配制21
• 2.2 MCNs的制備21-23
• 2.2.1 CNs的制備21-22
• 2.2.2 MCNs的制備22-23
• 2.3 MCNs的表征23-24
• 2.3.1 比表面積與孔徑分布23
• 2.3.2 粒徑與形態(tài)23-24
• 3. 結(jié)果與討論24-26
• 3.1 MCNs比表面積與孔徑分布24-25
• 3.2 MCNs粒徑與形態(tài)25-26
• 本章小結(jié)26-27
• 第三章 RXF-MCNs的制備與表征27-36
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料27-28
• 1.1 儀器27-28
• 1.2 試藥28
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法28-31
• 2.1 溶液配制28
• 2.2 RXF含量測(cè)定28-29
• 2.3 MCNs對(duì)RXF的等溫吸附實(shí)驗(yàn)29
• 2.4 RXF-MCNs的制備與表征29-30
• 2.4.1 RXF-MCNs的制備29-30
• 2.4.2 粒徑、ζ 電位和形態(tài)30
• 2.4.3 包封率30
• 2.5 RXF-MCNs貯存穩(wěn)定性考查30
• 2.6 差示掃描量熱測(cè)定30-31
• 2.7 RXF-MCNs體外釋放31
• 2.7.1 制劑制備31
• 2.7.2 體外釋放31
• 3. 結(jié)果與討論31-35
• 3.1 等溫吸附實(shí)驗(yàn)31-32
• 3.2 RXF-MCNs的制備與表征32-33
• 3.3 DSC33-34
• 3.4 RXF-MCNs的體外釋放34-35
• 本章小結(jié)35-36
• 第四章 RXF-MCNs體內(nèi)生物利用度研究36-43
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料36-37
• 1.1 儀器36-37
• 1.2 試藥37
• 1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物37
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法37-39
• 2.1 溶液配制和制劑準(zhǔn)備37-38
• 2.2 頸靜脈插管手術(shù)38
• 2.3 大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)38-39
• 2.4 樣品處理與分析39
• 3. RXF含量測(cè)定39-40
• 4. 結(jié)果與討論40-42
• 本章小結(jié)42-43
• 第五章 MCNs對(duì)RXF葡萄糖醛酸化代謝的影響43-48
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料43-45
• 1.1 儀器43-44
• 1.2 試藥44
• 1.3 細(xì)胞44-45
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法45-46
• 2.1 溶液配制45
• 2.2 細(xì)胞培養(yǎng)45
• 2.3 孵育反應(yīng)45-46
• 2.4 樣品處理46
• 3. 結(jié)果與討論46-47
• 本章小結(jié)47-48
• 第六章 MCNs促進(jìn)RXF口服吸收的機(jī)制研究48-59
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料48-50
• 1.1 儀器48-49
• 1.2 試藥49-50
• 1.3 實(shí)驗(yàn)細(xì)胞50
• 1.4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物50
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法50-53
• 2.1 溶液配制50
• 2.2 淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)50-51
• 2.2.1 淋巴插管手術(shù)51
• 2.2.2 在體淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)51
• 2.3 淋巴結(jié)黑染51-52
• 2.4 細(xì)胞內(nèi)化52
• 2.4.1 熒光碳納米球的制備52
• 2.4.2 細(xì)胞培養(yǎng)52
• 2.4.3 細(xì)胞內(nèi)化52
• 2.5 跨上皮吸收52-53
• 2.6 腸上皮生物粘附性53
• 3. 結(jié)果與討論53-58
• 3.1 在體淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)53-54
• 3.2 淋巴結(jié)黑染54-55
• 3.3 細(xì)胞內(nèi)化55-56
• 3.4 跨上皮吸收56-57
• 3.5 腸上皮生物粘附性57-58
• 本章小結(jié)58-59
• 全文總結(jié)59-61
• 參考文獻(xiàn)61-69
• 在校期間論文發(fā)表情況69-70
• 致謝70

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