本文關(guān)鍵詞：血漿中游離藥物濃度分析方法及其與藥物藥效學(xué)關(guān)系的研究

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【摘要】：目的:藥物進入機體血液后,部分與蛋白等成分結(jié)合,部分以游離的形式存在,只有游離的藥物才能穿過組織液膜或與受體結(jié)合進而發(fā)揮藥理作用,因此,血漿中游離藥物濃度(Cf)是目前公認的體內(nèi)藥效學(xué)及安全性評估的主要依據(jù)。然而監(jiān)測Cf在臨床實踐中并未得到普及,其中一個重要的原因是表征Cf的方法仍不完善,進而阻礙了用Cf監(jiān)測和進一步研究臨床藥物治療中藥物藥效學(xué)的變化。因此,血漿中Cf分析方法及其與藥物藥效學(xué)關(guān)系的研究是目前臨床藥學(xué)工作的研究熱點。Cf的分析方法主要包括平衡透析法、超濾法(UF)、超速離心法和凝膠過濾法。UF是分析Cf最簡單快速的方法,其中離心超濾(CF-UF)和中空纖維離心超濾(HFCF-UF)是目前表征Cf最常用的方法。文獻報道CF-UF得到的超濾液體積(Vu)各不一致(約70-300μL),其過大可能破壞藥物蛋白結(jié)合平衡,影響Cf分析的準(zhǔn)確度和精密度。在混合的正常血漿中研究結(jié)果表明Vu主要依賴于離心力和離心時間,因此在應(yīng)用CF-UF時可以通過改變離心力或離心時間控制Vu。文獻報道HFCF-UF獲得的Vu可以通過玻璃管和中空纖維的內(nèi)徑控制,分析結(jié)果更準(zhǔn)確。然而上述所有分析結(jié)果的評價都是在健康志愿者的血漿中進行的,健康志愿者的血漿條件變化很小;而對于臨床樣本,由于臨床患者的病理生理條件非常復(fù)雜,不同的疾病條件導(dǎo)致患者的血漿條件(蛋白水平、粘度、膽固醇水平、滲透壓等)具有很大的個體差異,且與健康志愿者的血漿條件顯著不同。然而在復(fù)雜的疾病條件下UF能否正確表征Cf未見研究報道。臨床患者血漿中白蛋白濃度具有很大的差異,已知白蛋白濃度能夠影響藥物蛋白結(jié)合率(PB),從而影響Cf。因此,長期以來,研究的焦點都是白蛋白濃度對Cf的影響,并試圖建立一個校正模型。不同白蛋白濃度下準(zhǔn)確的分析方法是表征血漿中真實Cf的前提,然而白蛋白濃度對分析Cf方法學(xué)的影響及規(guī)律未見研究報道。在常規(guī)的TDM中發(fā)現(xiàn),對于某些個體差異大,毒副反應(yīng)嚴(yán)重的藥物,有時盡管血漿中總藥物濃度(Ct)適宜,但患者還是出現(xiàn)了不同程度的毒副反應(yīng)或治療失敗。這主要是由于藥物進入體內(nèi),真正發(fā)揮藥效的部分是血漿中Cf,其直接決定藥物的療效與毒副反應(yīng)的發(fā)生。在健康狀態(tài)下,藥物的PB變化不大,Cf與呈一定的相關(guān)性,Ct在一定水平上可以反映Cf。但是在某些特殊的情況下,如低蛋白血癥、酸血癥、肝硬化、腎衰竭、吸煙、多種藥物聯(lián)合應(yīng)用等,藥物在血漿中的Cf與Ct并不呈現(xiàn)很好的相關(guān)性,此時若用血漿中Ct去預(yù)測或評價其藥效學(xué)往往是片面的,而用Cf代替Ct更為科學(xué)有效。Cf與疾病條件的關(guān)系是臨床用藥安全有效的關(guān)鍵問題,因此,研究Cf與藥效學(xué)的關(guān)系并探討藥物藥效學(xué)個體差異的機制,具有更重要的臨床參考意義。方法:課題以萬古霉素(VCM)為模型藥物,通過正常血漿建立、驗證了CF-UF和HFCF-UF分析血漿中游離的VCM,研究了不同疾病條件對CF-UF和HFCF-UF表征Cf準(zhǔn)確度的影響。方法通過收集不同疾病條件患者的血漿,同時記錄患者的病理生理狀況。血漿分別采用CF-UF和HFCF-UF處理,記錄Vu,進行HPLC分析。課題以丙戊酸鈉(VPA)為模型藥物,使用正常血漿建立、驗證了CF-UF和HFCF-UF分析血漿中游離VPA,研究了白蛋白濃度對超濾法表征Cf準(zhǔn)確度的影響及規(guī)律。方法通過模擬不同白蛋白濃度(10、20、40、50、60 g·L-1)的質(zhì)控血漿樣本,分別采用CF-UF和HFCF-UF處理,進行HPLC分析。分析臨床上接受VCM治療患者的血漿中的Cf和Ct,考察其相關(guān)性,并對患者生理病理情況和VCM游離分數(shù)進行回歸分析,探討患者的病理生理條件(年齡、性別、疾病等因素)對游離分數(shù)的影響。結(jié)果:結(jié)果表明疾病條件對CF-UF有顯著的影響,不同患者獲得Vu具有很大的差異(97-279μL),高血壓及高血脂患者的血漿獲得的Vu通常小于低蛋白血癥患者的血漿獲得的Vu,血漿蛋白總濃度和血漿滲透壓是影響Vu的重要指標(biāo)。疾病條件對HFCF-UF影響較小,所有患者的血漿獲得的Vu均在50μL左右,因此,HFCF-UF更能準(zhǔn)確表征血漿中真實的Cf。結(jié)果表明當(dāng)白蛋白濃度大于40 g·L-1時,兩個方法測定結(jié)果無差異;但是在低蛋白水平(40 g·L-1)時,隨著白蛋白濃度的降低,兩個方法測定結(jié)果的差異越來越大。CF-UF比HFCF-UF更容易受到白蛋白濃度的影響,由于HFCF-UF可以控制Vu,受白蛋白濃度影響可以忽略不計,在應(yīng)用CF-UF時,對低蛋白濃度的血漿樣本需更嚴(yán)格控制Vu,避免錯誤的評估結(jié)果。本文將HFCF-UF成功的應(yīng)用于游離VPA臨床TDM,為臨床游離VPA的監(jiān)測提供一個可靠的分析的平臺�？偣卜治隽�102個臨床樣本,其Cf和Ct相關(guān)性較差,VCM游離分數(shù)存在著顯著的個體間和個體內(nèi)的差異。結(jié)論:本課題建立了一個可用于準(zhǔn)確分析Cf的平臺,將其成功地應(yīng)用于游離VCM和VPA的臨床治療藥物監(jiān)測(TDM)。同時,本研究進一步探討了游離VCM及其藥效學(xué)關(guān)系的研究,由于VCM治療的群體大多均為重癥患者,該群體的病理生理情況非常復(fù)雜,游離VCM受到諸多因素的影響,其機理有待于進一步研究。
【關(guān)鍵詞】：游離藥物濃度 離心超濾 中空纖維離心超濾 萬古霉素 丙戊酸鈉 治療藥物監(jiān)測 藥效學(xué)
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R96
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 英文縮寫12-13
• 引言13-15
• 第一部分 游離藥物濃度分析方法的研究15-46
• 第一節(jié) 疾病條件對超濾法分析游離藥物準(zhǔn)確度的影響研究及其在游離萬古霉素治療藥物監(jiān)測中的應(yīng)用15-34
• 前言15-16
• 材料與方法16-19
• 結(jié)果19-21
• 附圖21-25
• 附表25-28
• 討論28-29
• 小結(jié)29-30
• 參考文獻30-34
• 第二節(jié) 白蛋白濃度對超濾法分析游離藥物的影響研究及其在游離丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測中的應(yīng)用34-46
• 前言34-35
• 材料與方法35-37
• 結(jié)果37-40
• 附圖40-42
• 附表42-43
• 討論43
• 小結(jié)43-44
• 參考文獻44-46
• 第二部分 游離萬古霉素及其與藥物藥效學(xué)關(guān)系的研究46-59
• 前言46-47
• 材料與方法47-48
• 結(jié)果48-50
• 附圖50-54
• 附表54-55
• 討論55-56
• 小結(jié)56
• 參考文獻56-59
• 結(jié)論59-60
• 綜述 游離藥物治療藥物監(jiān)測的臨床意義及其研究進展60-72
• 參考文獻66-72
• 致謝72-73
• 個人簡歷73-74

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