發(fā)布時間：2017-09-12 17:27

  本文關(guān)鍵詞：具有SMO蛋白拮抗劑活性的胺基噻唑—吡啶雜環(huán)化合物的設(shè)計、合成和活性研究

  更多相關(guān)文章： 刺猬通路 SMO蛋白 Vismodegib 胺基噻唑-吡啶雜環(huán) 藥物代謝動力學性質(zhì) 生物利用度

【摘要】：刺猬通路是一條重要的胚胎通路。在胚胎時期,它能夠促進細胞的增殖、分化,如果被阻斷會導致畸形的發(fā)生;在成年時期,刺猬通路參與組織的修復,一般處于靜默狀態(tài),如果被異常活化會引發(fā)癌癥,比如:髓母細胞瘤和基底細胞癌。SMO蛋白是這條通路中一個關(guān)鍵的組成部分,抑制SMO蛋白能夠阻斷刺猬通路,這會成為抗腫瘤的一種新途徑。目前針對刺猬信號通路已經(jīng)發(fā)表了很多小分子抑制劑,其中小分子SMO蛋白抑制劑Vismodegib(GDC-0449,用于治療晚期的基底細胞癌)的成功上市,標志著刺猬信號通路抑制劑用于抗腫瘤的可行性。然而,Vismodegib的理化性質(zhì)差,且已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性,這就表明科學家們?nèi)匀恍枰芯啃滦偷姆肿庸羌芤愿纳评砘再|(zhì)和對抗已出現(xiàn)的耐藥性。Vismodegib理化性質(zhì)差的主要原因是分子骨架中的碳原子都是sp2雜化,這就使得整個分子比較平,因而它的溶解度低、熔點高。為解決這個問題,我們引入了sp3雜化的碳原子,合成了一系列胺基噻唑-吡啶雜環(huán)類化合物作為新型的刺猬通路拮抗劑,這些化合物的活性接近或優(yōu)于Vismodegib,而且化合物的熔點更低、溶解度更好�；衔�11和30在老鼠體內(nèi)具有良好的藥物代謝動力學性質(zhì),且生物利用度都比較好,分別是34%和77%,說明這類新型化合物可用于進一步的藥效學研究。在這類新型化合物中,有些分子表現(xiàn)出化學不穩(wěn)定性,因此我們又在原來分子骨架的基礎(chǔ)上增加了一些小分子基團來消除潛在的代謝位點,以得到更穩(wěn)定的化合物�；衔锏暮铣杉昂罄m(xù)的細胞生物實驗正在進行中。
【關(guān)鍵詞】：刺猬通路 SMO蛋白 Vismodegib 胺基噻唑-吡啶雜環(huán) 藥物代謝動力學性質(zhì) 生物利用度
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R91
【目錄】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-8
• 第一章 前言8-23
• 第一節(jié) 研究背景8-15
• 1.1.1 腫瘤的現(xiàn)狀8-9
• 1.1.2 刺猬通路的發(fā)現(xiàn)與組成9-11
• 1.1.3 Hh信號通路參與胚胎發(fā)育和組織維護11-12
• 1.1.4 Hh信號通路與腫瘤的關(guān)系12-15
• 第二節(jié) 小分子Hh通路抑制劑15-22
• 第三節(jié) 總結(jié)與展望22-23
• 第二章 新型SMO蛋白拮抗劑的設(shè)計、合成和活性研究23-34
• 第一節(jié) 設(shè)計思想及合成路線設(shè)計23-28
• 第二節(jié) 實驗結(jié)果與討論28-34
• 第三章 化合物的優(yōu)化34-43
• 第一節(jié) 優(yōu)化思想34-35
• 第二節(jié) 合成路線35-42
• 第三節(jié) 化合物的活性與穩(wěn)定性42-43
• 第四章 實驗操作43-63
• 第一節(jié) 生物實驗43-46
• 第二節(jié) 溶解度測定實驗46-48
• 第三節(jié) 化學實驗48-63
• 全文總結(jié)63-64
• 參考文獻64-71
• 攻讀學位期間發(fā)表的論文71-72
• 譜圖72-78
• 致謝78-79

【相似文獻】

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 陸文峰;具有SMO蛋白拮抗劑活性的胺基噻唑—吡啶雜環(huán)化合物的設(shè)計、合成和活性研究[D];蘇州大學;2015年

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本文編號：838548