本文關(guān)鍵詞：8-硝基-5-芳基苯酰胺—喹唑啉類抗血管生成抑制劑的合成及抗腫瘤活性

  更多相關(guān)文章： VEGFR-2激酶 異喹啉亞胺 酰胺 喹唑啉 抗腫瘤活性

【摘要】：癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康與生命的頭號殺手疾病。腫瘤的生長、增殖、轉(zhuǎn)移等生理過程很大程度上依賴于新生血管提供必要的營養(yǎng)物質(zhì),切斷新生血管阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給可以阻止惡性腫瘤細(xì)胞的生長。因此,新生血管已經(jīng)成為一個新的抗癌藥物作用的重要方向。腫瘤細(xì)胞依靠自身分泌的VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)作用于血管皮外的主要受體VEGFR-2,刺激和誘導(dǎo)新生血管的大量形成和生長。因此,VEGF和受體、VEGFR-2成為令人關(guān)注的腫瘤細(xì)胞治療和藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)。當(dāng)前抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)工作就是尋找具有新穎結(jié)構(gòu)的VEGFR-2抑制劑類藥物分子。 1、基于課題組前期發(fā)現(xiàn)的異喹啉亞胺類化合物的抗腫瘤活性及索拉菲尼臨床藥物的三片段結(jié)構(gòu),本課題擬設(shè)計(jì)合成一類以異喹啉亞胺為母核的三片段型VEGFR-2激酶抑制劑化合物： 2、以三片段VEGFR-2激酶蛋白抑制劑小分子化合物及具有藥理活性的酰胺類化合物為先導(dǎo)結(jié)構(gòu),建立了一條8-硝基-5-芳基苯酰胺喹唑啉類抗血管生成抑制劑化合物的合成路線。合成從易得原料苯二胺類化合物1出發(fā),經(jīng)Boc保護(hù)得到化合物2,化合物2與芳酰氯3反應(yīng),生成具有酰胺結(jié)構(gòu)的化合物4,再用TFA脫保護(hù)后生成化合物5；母核結(jié)構(gòu)4-羥基-8-硝基-5-氯-喹唑啉6再與化合物5進(jìn)行取代反應(yīng),最后得到具有新穎結(jié)構(gòu)的喹唑啉類三片段VEGFR-2激酶蛋白抑制劑化合物 該合成路線具有原料易得、操作簡便、條件溫和及后處理簡單等優(yōu)點(diǎn)。以該路線合成了23個未見文獻(xiàn)報道的VEGFR-2激酶蛋白抑制劑小分子化合物庫7a-7w,其結(jié)構(gòu)都得到了紅外、氫譜、碳譜以及質(zhì)譜等波譜數(shù)據(jù)的證實(shí)。 3、對所制備的小分子化合物以雞胚體內(nèi)血管生成模型法進(jìn)行了酪氨酸激酶蛋白抑制活性試驗(yàn)。結(jié)果表明7c、7d、7e、7l、7m、7o、7p、7q等化合物具有良好的抗血管生成活性,IPP定量分析結(jié)果表明化合物7I、7o的抗血管生成抑制率高于陽性對照藥蘇尼替尼。 4、對上述化合物進(jìn)行了抗腫瘤細(xì)胞毒活性試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)大多數(shù)化合物對腸癌細(xì)胞(HCT-116)和結(jié)腸癌細(xì)胞(SW480)都具有一定的抑制活性。其中,化合物7q、7o具有與陽性對照藥DDP相近的細(xì)胞毒活性。
【關(guān)鍵詞】：VEGFR-2激酶 異喹啉亞胺 酰胺 喹唑啉 抗腫瘤活性
【學(xué)位授予單位】：云南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914;O621.3
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-7
• 目錄7-9
• 第一章 VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制劑研究概述9-30
• 1.1 腫瘤9-10
• 1.2 抗腫瘤10-11
• 1.3 VEGF的結(jié)構(gòu)與作用11-12
• 1.4 VEGFR的結(jié)構(gòu)與作用12-13
• 1.5 VEGFR-2的結(jié)構(gòu)與作用13-14
• 1.6 小分子化合物在抗癌癥中的應(yīng)用14-15
• 1.7 目前酪氨酸激酶蛋白抑制劑的發(fā)展?fàn)顩r15-17
• 1.8 現(xiàn)階段抗腫瘤藥物簡述17-29
• 1.8.1 吲哚化合物類17
• 1.8.2 2-吲哚酮化合物類17-19
• 1.8.3 喹啉化合物類19-21
• 1.8.4 喹唑啉化合物類21-22
• 1.8.5 芳基噠嗪類化合物類22-23
• 1.8.6 三嗪類化合物23-24
• 1.8.7 雙取代脲類化合物24-25
• 1.8.8 吲唑類化合物25-26
• 1.8.9 嘧啶衍生物類化合物26-28
• 1.8.10 噻、VA唑類化合物28
• 1.8.11 其他種類化合物28-29
• 1.9 總結(jié)及展望29-30
• 第二章 VEGFR-2 激酶蛋白小分子抑制劑設(shè)計(jì)、合成30-51
• 1 論文構(gòu)想背景30-36
• 1.1 異喹啉亞胺類30-33
• 1.2 芳基酰胺喹唑啉類33-36
• 2 VEGFR-2激酶抑制劑化合物庫的合成36-51
• 2.1 異喹啉亞胺衍生物合成路線設(shè)計(jì)36-43
• 2.1.1 反應(yīng)條件篩選39-43
• 2.2 苯酰胺喹唑啉類化合物合成路線設(shè)計(jì)43-51
• 2.2.1 反應(yīng)條件篩選44-51
• 第三章 抗腫瘤實(shí)驗(yàn)以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果探討51-59
• 1、苯酰胺喹唑啉抗腫瘤活性研究51-58
• 1.1 化合物抗血管生成研究51-53
• 1.1.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>51
• 1.1.2 實(shí)驗(yàn)方法51
• 1.1.3 主要的儀器51
• 1.1.4 主要的材料及試劑51
• 1.1.5 實(shí)驗(yàn)步驟51-52
• 1.1.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果52-53
• 1.2 化合物體外細(xì)胞水平抗HCT-116、SW480活性實(shí)驗(yàn)研究53-55
• 1.2.1 實(shí)驗(yàn)原理54
• 1.2.2 實(shí)驗(yàn)方法54-55
• 1.3 測試結(jié)果55-56
• 1.4 關(guān)于小分子抑制活性結(jié)果討論與構(gòu)效分析56-58
• 2 工作總結(jié)58
• 3 后期展望58-59
• 第四章 實(shí)驗(yàn)部分59-75
• 1 實(shí)驗(yàn)藥品及器材59
• 2 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)59-75
• 參考文獻(xiàn)75-83
• 附錄83-130
• 碩士期間發(fā)表論文情況130-131
• 致謝131

【共引文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉文虎;曹弟勇;劉毅;;小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體激酶抑制劑研究進(jìn)展[J];國際藥學(xué)研究雜志;2013年02期

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9 李涵;崔慧斐;;肝素在腫瘤治療中的應(yīng)用[J];生命的化學(xué);2014年01期

10 李伊培;郗永義;張連成;高麗華;邵勇;劉羽;潘蕓;高招剛;胡顯文;陳惠鵬;張嶸;;抗VEGF/VEGFR靶向腫瘤血管藥物的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2014年16期

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前8條

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2 陳鐘;人促血液血管細(xì)胞生成素對內(nèi)皮細(xì)胞增殖功能的影響及其機(jī)制的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

3 王濟(jì);羥基紅花黃色素A對異常增殖人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的抑制作用及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2009年

4 謝進(jìn)文;吲哚啉-2-酮和小檗胺衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究[D];浙江大學(xué);2009年

5 余富朝;分子多樣性類天然雜環(huán)化合物的設(shè)計(jì)合成及生物活性研究[D];云南大學(xué);2013年

6 董艷敏;幾種小分子化合物通過抗血管新生抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的性質(zhì)與機(jī)理研究[D];華東師范大學(xué);2011年

7 宋海霞;超聲生物顯微鏡在早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)研究中的應(yīng)用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

8 楊洪亮;吡啶聯(lián)異VA唑及異VA唑啉類雜環(huán)衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗癌活性研究[D];吉林大學(xué);2015年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 孫偉;VEGF及GST-π在腎癌中的表達(dá)及臨床意義[D];蘇州大學(xué);2011年

2 李光遠(yuǎn);男性精母細(xì)胞減數(shù)分裂遺傳重組研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2009年

3 馬婷;苯并咪唑-2-甲酰胺和1，，4-二氫異喹啉-3-酮類衍生物的設(shè)計(jì)合成和抗腫瘤活性篩選[D];浙江大學(xué);2010年

4 李永麗;肺癌患者血清VEGF-D、VEGFR-2水平及臨床意義[D];蘭州大學(xué);2013年

5 劉旭倩;人牙齦成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)分化為血管內(nèi)皮樣細(xì)胞的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

6 應(yīng)帥;乳腺癌耐藥蛋白BCRP高表達(dá)細(xì)胞株的構(gòu)建及黃酮類化合物逆轉(zhuǎn)耐藥性的研究[D];浙江理工大學(xué);2013年

7 樊娟;雙環(huán)吡啶酮類雜環(huán)化合物的簡捷合成[D];云南大學(xué);2013年

8 劉昔敏;茚并雙環(huán)吡咯及2-取代茚酮雜環(huán)烯酮縮胺的合成研究[D];云南大學(xué);2013年

9 吳媛媛;漆樹酸抑制腫瘤血管新生及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變模型的建立[D];華東師范大學(xué);2011年

10 宋雅娟;小分子化合物抑制腫瘤血管新生的性質(zhì)與機(jī)理研究[D];華東師范大學(xué);2011年

本文編號：829295