本文關(guān)鍵詞：選擇性PTP1B抑制劑的設(shè)計(jì)與合成

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【摘要】：目的:糖尿病是一種代謝性疾病,特征為慢性高血糖,誘因是胰島素敏感性下降或是胰島素不足。隨著人們的生活水平的提高,糖尿病患者劇增,使糖尿病成為威脅人類健康的重要疾病。糖尿病患者現(xiàn)今已經(jīng)達(dá)到3億人,而患者的人數(shù)還在不斷地激增,預(yù)計(jì)15年以后,患者的人數(shù)將超過5億人,而因糖尿病致死的患者將超過1千萬。到目前為止,發(fā)現(xiàn)了許多與糖尿病發(fā)病相關(guān)的酶和受體,發(fā)現(xiàn)這些目標(biāo)為糖尿病藥物的研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)可通過胰島素受體及其底物的去磷酸化來負(fù)調(diào)控胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),使胰島素作用減弱。對(duì)PTP1B選擇性小分子抑制劑的研究為抗糖尿病藥物發(fā)展的提供了一個(gè)新的廣闊的前景。本實(shí)驗(yàn)的研究目的是獲得選擇性PTP1B抑制劑,為研發(fā)新型抗糖尿病藥物提供思路。方法:通過對(duì)比PTP1B受體和TCPTP受體的結(jié)構(gòu)特征,獲得選擇性PTP1B抑制劑的結(jié)構(gòu)特征,據(jù)此特征及分子類藥性及合成的可行性,從ZINC-drug-like數(shù)據(jù)庫中選取結(jié)構(gòu)片段組建化合物庫,利用CADD技術(shù),應(yīng)用薛定諤2009軟件中的Glide模塊將PTP1B的晶體結(jié)構(gòu)做為對(duì)接受體,對(duì)所建立的化合物庫進(jìn)行虛擬篩選。通過檢索Beilstein數(shù)據(jù)庫,查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)虛擬篩選出的理論活性較好的化合物進(jìn)行有機(jī)合成研究。以廉價(jià)易得的有機(jī)化合物為起始原料,經(jīng)過格瓦爾德反應(yīng)、親核取代反應(yīng)等合成小分子化合物。通過核磁共振氫譜和質(zhì)譜等技術(shù)對(duì)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,其活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。結(jié)果:通過對(duì)所建立的PTP-1B靶點(diǎn)化合物庫進(jìn)行虛擬篩選,得到潛在的PTP1B選擇性抑制劑。對(duì)接結(jié)果顯示它們可與PTP1B靶點(diǎn)重要?dú)埢纬蓺滏I和疏水作用,推測(cè)其具有潛在的抑酶活性,可以作為針對(duì)PTP1B靶點(diǎn)的目標(biāo)化合物。最后通過有機(jī)合成得到19個(gè)目標(biāo)化合物。結(jié)論:本研究以PTP1B為藥物作用靶標(biāo),設(shè)計(jì)了一系列潛在的PTP1B選擇性抑制劑。目標(biāo)化合物能與PTP1B的第二結(jié)合位點(diǎn)的殘基形成疏水作用,可以提高抑制劑的選擇性,這與已有的報(bào)道吻合。本論文的工作為發(fā)現(xiàn)具有深入研究?jī)r(jià)值的藥物先導(dǎo)化合物奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病 選擇性 PTP1B 抑制劑 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 合成
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-9
• 縮略語/符號(hào)說明9-10
• 前言10-15
• 研究現(xiàn)狀、成果10-13
• 研究目的、方法13-15
• 一、化合物的設(shè)計(jì)15-23
• 1.1 材料與方法15-18
• 1.1.1 靶點(diǎn)的選擇和活性位點(diǎn)分析15-16
• 1.1.2 分子庫建立及虛擬篩選16-17
• 1.1.3 對(duì)接方法的驗(yàn)證17
• 1.1.4 靶點(diǎn)蛋白的準(zhǔn)備17
• 1.1.5 配體的準(zhǔn)備17-18
• 1.1.6 虛擬篩選18
• 1.2 結(jié)果及討論18-22
• 1.2.1 對(duì)接方法驗(yàn)證18
• 1.2.2 虛擬篩選18-22
• 1.3 小結(jié)22-23
• 二、化合物的合成23-44
• 2.1 合成材料與方法23-26
• 2.1.1 儀器與試劑23-24
• 2.1.2 目標(biāo)化合物的合成路線24-26
• 2.2 合成實(shí)驗(yàn)部分26-31
• 2.2.1 目標(biāo)化合物的合成26-31
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果31-41
• 2.4 討論41-43
• 2.4.1 有關(guān)Gewald反應(yīng)41-43
• 2.5 小結(jié)43-44
• 全文結(jié)論44-45
• 參考文獻(xiàn)45-52
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明52-53
• 附錄53-78
• 綜述 蛋白酪氨酸磷酸酶 1B抑制劑的研究進(jìn)展78-93
• 參考文獻(xiàn)89-93
• 致謝93

【共引文獻(xiàn)】

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中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前3條

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本文編號(hào)：816444