發(fā)布時(shí)間：2017-09-07 22:40

  本文關(guān)鍵詞：雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物BMA-155抗腫瘤活性及其機(jī)制的研究

  更多相關(guān)文章： BMA-155 HepG-2細(xì)胞 NF-κB/p65 p53 自噬 凋亡

【摘要】：惡性腫瘤是當(dāng)今危害人類健康甚至危及生命的主要疾病之一。隨著老齡化問(wèn)題的日益嚴(yán)重,其發(fā)病率逐年上升。而且,由于社會(huì)發(fā)展水平的提高和人們生活質(zhì)量的提升,患者逐漸趨于年輕化。據(jù)報(bào)道,估計(jì)2020年時(shí)的惡性腫瘤的發(fā)病率會(huì)增加一倍。肝癌是世界上十分常見(jiàn)的惡性腫瘤,因其在中國(guó)的發(fā)病率極高,還被稱作是“中國(guó)特色的腫瘤”。癌癥具有易突變易轉(zhuǎn)移且易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn),使得根治癌癥非常困難。目前常見(jiàn)的腫瘤治療方法包括手術(shù)、放療和化療三種,且臨床用藥的毒副作用大,容易傷害機(jī)體的正常細(xì)胞、組織和器官。由此,許多研究學(xué)者開(kāi)始尋找低毒高效的新型化療藥物,這也成為目前腫瘤治療方面的一個(gè)重要的研究方向。中國(guó)海洋大學(xué)朱偉明課題組在從海洋微生物中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性的新型吲哚咔巴唑生物堿的基礎(chǔ)上,開(kāi)展了對(duì)雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類生物堿結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系的研究工作,設(shè)計(jì)并合成了一系列雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物,它們是一類具有烷基和腈基鏈的取代的結(jié)構(gòu)。我們的前期研究已表明這些化合物能夠抑制多株腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在初步篩選的過(guò)程中,我們發(fā)現(xiàn)修飾合成的雙吲哚馬來(lái)酰亞胺化合物BMA.155在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡之外,還會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬。自噬也是細(xì)胞程序性死亡的一種方式,區(qū)別于凋亡性程序性細(xì)胞死亡(Ⅰ型程序性細(xì)胞死亡),自噬又稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞自噬是生物界一種基本的、普遍存在的生命學(xué)現(xiàn)象和過(guò)程,細(xì)胞可以不斷攝取和自我消化細(xì)胞自身的細(xì)胞質(zhì)成分。細(xì)胞自噬是真核生物維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制,主要是保護(hù)真核生物在不同的環(huán)境條件下生存下來(lái),包括營(yíng)養(yǎng)缺乏、生長(zhǎng)因子缺乏、毒性蛋白集聚物的產(chǎn)生、細(xì)胞器結(jié)構(gòu)與功能出現(xiàn)錯(cuò)誤或其他微生物的入侵等。經(jīng)過(guò)初步的鏡下觀察,我們以人肝癌細(xì)胞HepG-2細(xì)胞為研究對(duì)象,初步探討了雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物BMA-155的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡的形態(tài)學(xué)變化及信號(hào)通路的調(diào)控。本課題的研究為BMA-155作為臨床用藥的美好前景提供了一定的理論依據(jù)。我們以HepG-2細(xì)胞株為研究對(duì)象,闡明了BMA-155對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG-2自噬及凋亡的特征及其分子調(diào)控機(jī)制。我們通過(guò)MTT法檢測(cè)了BMA-155對(duì)肝癌細(xì)胞HepG-2細(xì)胞株生長(zhǎng)的抑制作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出BMA-155對(duì)肝癌細(xì)胞HepG-2細(xì)胞的細(xì)胞毒性呈時(shí)間和劑量的依賴性。用光學(xué)顯微鏡、電子透射顯微鏡、流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn),化合物BMA-155處理細(xì)胞6 h后,細(xì)胞出現(xiàn)自噬現(xiàn)象,化合物誘導(dǎo)細(xì)胞15 h時(shí)的自噬現(xiàn)象最顯著。繼續(xù)延長(zhǎng)給藥時(shí)間至24 h時(shí),細(xì)胞出現(xiàn)明顯的凋亡特征。我們通過(guò)DAPI染色和Annexin V/PI雙染等手段檢測(cè)發(fā)現(xiàn),不同濃度的化合物BMA-155處理細(xì)胞后,細(xì)胞出現(xiàn)皺縮、染色質(zhì)聚集、形成凋亡小體等典型的凋亡特點(diǎn)。到這里,我們確定化合物BMA-155能夠誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和凋亡。為了進(jìn)一步確定自噬和凋亡之間的關(guān)系,我們借助了自噬的小分子特異性抑制劑3-MA。MTT細(xì)胞毒性檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn),抑制自噬后,BMA-155誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡率升高(由IC50=16.6μM降低至IC50=9.5μM),即自噬的發(fā)生可以在一定程度上抑制BMA-155誘導(dǎo)德細(xì)胞凋亡。我們推測(cè),細(xì)胞自噬在BMA-155誘導(dǎo)HepG-2細(xì)胞死亡的過(guò)程中起著一定的保護(hù)作用。另外,我們知道自噬和凋亡都是由一系列的基因調(diào)控,通過(guò)轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后修飾等調(diào)控各種生物反應(yīng)。我們通過(guò)RT-PCR技術(shù)檢測(cè)了BMA-155誘導(dǎo)后,細(xì)胞內(nèi)基因NF-κB /p65 mRNA,p53 mRNA和自噬相關(guān)基Beclinl mRNA,凋亡相關(guān)基因Bax mRNA的水平均有所升高；另外,WesternBlot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,BMA-155藥物處理細(xì)胞后,自噬相關(guān)蛋白LC3B和Beclin-1的表達(dá)量升高,促凋亡相關(guān)蛋白Bax的表達(dá)量升高,抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)量降低。BMA-155也能夠促進(jìn)NF-KB/p65及p53的活化,使得p-p53表達(dá)水平上升,IκB的表達(dá)量下降。BMA-155對(duì)蛋白表達(dá)的影響同樣呈現(xiàn)時(shí)間和劑量的依賴性。此外,我們發(fā)現(xiàn),用NF-κB/p65特異性抑制劑 BAY 11-7082抑制NF-κB/p65的活化可以降低BMA-155誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)。我們知道,由于化合物本身的特性(如水溶性、脂溶性等),許多化合物在體外的實(shí)驗(yàn)效果顯著,但是再體內(nèi)的作用效果并不理想。為此,我們建立了裸鼠皮下移植瘤模型,通過(guò)裸鼠體重及腫瘤體積的測(cè)量、免疫組化、HE(蘇木-伊紅染色)、WesternBlot等檢測(cè)方法檢測(cè)了BMA-155給藥18天后的情況。結(jié)果表明BMA-155在體內(nèi)也能夠抑制腫瘤生長(zhǎng),且效果良好。綜上所述,BMA-155在體內(nèi)和體外均可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡。在人肝癌細(xì)胞HepG-2細(xì)胞中,細(xì)胞自噬在細(xì)胞死亡的過(guò)程中發(fā)揮了保護(hù)性作用,而且BMA-155誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬和凋亡有NF-κB/p65—p53信號(hào)通路的參與。本課題首次對(duì)雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類的生物堿BMA-155進(jìn)行抗肝癌活性及其分子調(diào)控機(jī)制的研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：BMA-155是一個(gè)具有美好前景的抗腫瘤先導(dǎo)化合物。我們的研究也為其今后的進(jìn)一步研究與臨床開(kāi)發(fā)提供了可觀的理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：BMA-155 HepG-2細(xì)胞 NF-κB/p65 p53 自噬 凋亡
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 中文摘要10-13
• ABSTRACT13-16
• 縮略語(yǔ)詞匯表16-18
• 第一章 緒論18-35
• 1.1 腫瘤及其常規(guī)治療方法18-19
• 1.2 細(xì)胞程序性死亡19-26
• 1.2.1 細(xì)胞凋亡20-22
• 1.2.2 細(xì)胞自噬22-24
• 1.2.3 細(xì)胞壞死24-25
• 1.2.4 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞自噬的關(guān)系25
• 1.2.5 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別25-26
• 1.3 活性氧(reactive oxygen species,ROS)26-27
• 1.4 自噬的分子調(diào)控27-30
• 1.4.1 微管結(jié)合蛋白-1輕鏈-3(microtubule-associated protein light chain 3,LC3)28-29
• 1.4.2 Beclin129-30
• 1.5 凋亡的分子調(diào)控30-32
• 1.5.1 Bcl-2與Bax30-31
• 1.5.2 NF-κB與IκB31-32
• 1.6 p53與細(xì)胞凋亡32-33
• 1.7 BMA-155(Bisindolylmaleimide alkaloid-155)33-35
• 第二章 BMA-155誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞自噬及凋亡的形態(tài)學(xué)研究35-53
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料35-37
• 2.1.1 細(xì)胞株35-36
• 2.1.2 化合物36
• 2.1.3 試劑36
• 2.1.4 主要試劑配制36-37
• 2.1.5 儀器37
• 2.2 試驗(yàn)方法37-40
• 2.2.1 細(xì)胞復(fù)蘇及培養(yǎng)37-38
• 2.2.2 MTT法檢測(cè)BMA-155的細(xì)胞毒性38
• 2.2.3 細(xì)胞自噬的形態(tài)學(xué)觀察38-39
• 2.2.4 MDC染色39
• 2.2.5 DAPI染色39
• 2.2.6 FITC-Annexin V/PI雙染定量檢測(cè)細(xì)胞凋亡39-40
• 2.2.7 DCFH-DA染色檢測(cè)ROS水平40
• 2.2.8 數(shù)據(jù)分析40
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果40-51
• 2.3.1 MTT檢測(cè)結(jié)果40-43
• 2.3.2 顯微鏡下觀察細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化43-45
• 2.3.3 MDC染色45-47
• 2.3.4 DAPI染色47-48
• 2.3.5 BMA-155誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抑制自噬會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞凋亡48-49
• 2.3.6 BMA-155誘導(dǎo)HepG-2細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高49-51
• 2.4 討論51-53
• 第三章 BMA-155誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG-2自噬及凋亡的分子生物學(xué)研究53-72
• 3.1 實(shí)驗(yàn)材料53-55
• 3.1.1 細(xì)胞株53
• 3.1.2 化合物53-54
• 3.1.3 試劑54
• 3.1.4 主要試劑配制54-55
• 3.1.5 儀器55
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方法55-61
• 3.2.1 細(xì)胞復(fù)蘇及培養(yǎng)55-56
• 3.2.2 免疫熒光染色56
• 3.2.3 RNA提取及實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)56-57
• 3.2.4 Western blot蛋白印跡57-60
• 3.2.5 BMA-155在體內(nèi)對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用60
• 3.2.6 HE染色60
• 3.2.7 免疫組化染色60-61
• 3.2.8 數(shù)據(jù)分析61
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果61-69
• 3.3.1 BMA-155誘導(dǎo)的HepG-2細(xì)胞內(nèi)LC3累積61-62
• 3.3.2 BMA-155在體外促進(jìn)NF-κB,p53,Beclin-1和Bax等基因的表達(dá)62-63
• 3.3.3 BMA-155體外調(diào)控自噬及凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)63-65
• 3.3.4 BMA-155體外增強(qiáng)NF-κB/p65、p53、p-p53等信號(hào)蛋白的表達(dá)65-66
• 3.3.5 BMA-155在體內(nèi)的細(xì)胞毒作用66-68
• 3.3.6 BMA-155能夠引起體內(nèi)腫瘤組織壞死68
• 3.3.7 BMA-155誘導(dǎo)體內(nèi)自噬及凋亡相關(guān)蛋白的變化68-69
• 3.4 討論69-72
• 創(chuàng)新與展望72-73
• 附錄73-78
• 參考文獻(xiàn)78-84
• 致謝84-85
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文85-86
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表86

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3 汪建陽(yáng);Ang-(1-7)通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體Mas對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞的影響研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

4 任志濤;小檗堿對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)A549細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和MRC-5細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)蛋白的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

5 楊曉?shī)?重組人p66Shc腺病毒和賴氨藤黃酸鹽對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用及機(jī)制[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

6 萬(wàn)愛(ài)英;大分割照射生物效應(yīng)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)與LQ公式計(jì)算數(shù)據(jù)的比較研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

7 邢曉萌;白藜蘆醇對(duì)肺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用及其機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

8 曹曰針;胞外泛素對(duì)Treg細(xì)胞免疫抑制活性的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

9 張曉威;OSW-1與線粒體DNA缺失對(duì)肝癌細(xì)胞PI3K信號(hào)通路的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 余長(zhǎng)松;胰高血糖素樣肽-2對(duì)IPEG-J2細(xì)胞緊密連接表達(dá)與屏障功能的影響及其分子機(jī)制研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

本文編號(hào)：810302