本文關(guān)鍵詞：放射增敏劑YABQ原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

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【摘要】：癌癥已成為威脅人類生命健康和安全的重要?dú)⑹?目前放療是主要治療手段。國(guó)內(nèi)外學(xué)者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)了一種化學(xué)物質(zhì)即放射增敏劑,不但可以提高癌細(xì)胞放射增敏性,又不會(huì)損傷人體的造血系統(tǒng)和免疫功能。苯并三嗪衍生物YABQ作為新型的放射增敏劑,結(jié)構(gòu)上除掉硝基,母核不再是一個(gè)五元含氮環(huán),大大降低了毒副作用,化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特和新穎;苯并三嗪衍生物YABQ在經(jīng)很短的時(shí)間,低劑量的輻射,即可改善乏氧細(xì)胞的敏感性,提高查殺腫瘤細(xì)胞的能力,療效好且有雙重作用。本文建立了苯并三嗪衍生物YABQ的含量測(cè)定方法。藥品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)分析,其目的是證明測(cè)試方法滿足試驗(yàn)要求。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-需要分析方法的驗(yàn)證。在本研究中,分別從物理和化學(xué)性質(zhì)、鑒別、含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)分析、有機(jī)溶劑殘留量、穩(wěn)定性研究等方面對(duì)放射增敏劑YABQ進(jìn)行質(zhì)量控制,為苯并三嗪衍生物YABQ的包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和生產(chǎn)質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。1理化性質(zhì)和檢查對(duì)YABQ性狀、溶解度、引濕性、熔點(diǎn)等進(jìn)行了檢查,根據(jù)《中國(guó)藥典》附錄要求,對(duì)三批樣品(批號(hào):20140410、20140416、20140424)進(jìn)行了無(wú)機(jī)檢查,結(jié)果表明,三批YABQ樣品的氯化物、重金屬、砷鹽等檢測(cè)結(jié)果均符合藥典規(guī)定。2五種YABQ鑒別方法的建立建立了苯并三嗪衍生物YABQ的五種鑒別方法:UV、HPLC、HPLC-ELSD、LC-MS,TLC(薄層色譜法)對(duì)YABQ原料藥三批樣品(批號(hào):20140410、20140416、20140424)和對(duì)照品進(jìn)行了鑒別。結(jié)果表明,三批YABQ樣品與對(duì)照品均顯示為同一種物質(zhì)。3含量測(cè)定分析方法的建立對(duì)HPLC-DAD和HPLC-ELSD(高效液相色譜與蒸發(fā)光散射聯(lián)用)測(cè)定放射增敏劑YABQ含量的分析方法進(jìn)行了比較。結(jié)果表明,HPLC-ELSD峰形不容易控制,在峰頂部容易分叉,優(yōu)化了氣流和溫度,降低了濃度,由于儀器設(shè)計(jì)的缺失,沒(méi)有多大改變;而HPLC-DAD(高效液相色譜法)出峰峰形好,方法重現(xiàn)性好,且操作簡(jiǎn)單、成本低,最后原料藥YABQ的含量測(cè)定分析方法-決定采用HPLC-DAD。建立了放射增敏藥苯并三嗪衍生物YABQ含量測(cè)定的HPLC法,色譜條件:Diamonsil C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色譜柱;流動(dòng)相(甲醇:22%,0.1%甲酸:78%);檢測(cè)波長(zhǎng):266nm,流速:1mL/min,柱溫:30℃,進(jìn)樣體積:10μL。該方法學(xué)驗(yàn)證測(cè)試的結(jié)果:YABQ檢測(cè)限8ng,定量限是24ng,7?84μg/m L(r=0.9992)的線性范圍,該方法的儀器、日內(nèi)、日間精密度和重復(fù)性的RSD值均不大于2%。結(jié)果表明,該方法可以被用于測(cè)定苯并三嗪衍生物YABQ的含量。本品含量按干燥品計(jì)算應(yīng)當(dāng)不低于98.0%。4有關(guān)物質(zhì)分析通過(guò)HPLC分析建立了放射增敏劑苯并三嗪衍生物YABQ有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法,研究考察了加酸、堿、氧化、高溫和光照條件下對(duì)放射增敏劑YABQ的影響。結(jié)果顯示,苯并三嗪衍生物YABQ在高溫和光照條件下穩(wěn)定沒(méi)有新的降解產(chǎn)物。在強(qiáng)酸,強(qiáng)堿和30%的過(guò)氧化氫的條件下有降解產(chǎn)物,通過(guò)HPLC分析降解產(chǎn)物和主峰YABQ有較好的分離(分離度大于1.5)。采用HPLC,LC-MS對(duì)原料藥中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行分析,根據(jù)質(zhì)譜的分子離子碎片進(jìn)行了合理的解釋,推斷了合成中含有的有關(guān)物質(zhì)。5殘留溶劑分析方法的建立建立了放射增敏劑苯并三嗪衍生物YABQ中殘留溶劑丙酮、吡啶和四氫呋喃的頂空毛細(xì)管氣相色譜(HS-GC)法。色譜條件:DB-WAX(30m×0.45mm,0.85μm)毛細(xì)管柱;柱溫:初始溫度50℃,維持6min,隨后以35℃/min升至200℃,維持10min;氣化室溫度:200℃;FID檢測(cè)器溫度:250℃;載氣:高純氮;柱流量:3.5m L/min;柱頭壓力:4psi;分流比為10:1;空氣流速:330m L/min;氫氣流速:40m L/min;輔助氣流速:18m L/min;頂空瓶溫度:70℃;定量環(huán)溫度:80℃;傳送帶溫度:90℃;頂空瓶加熱時(shí)間:10min。結(jié)果顯示:丙酮、吡啶和四氫呋喃在考察濃度范圍內(nèi)完全分離且線性關(guān)系良好,平均回收率95%-105%,本品中吡啶和四氫呋喃殘留未檢出,丙酮的殘留量在藥典規(guī)定范圍內(nèi)。6穩(wěn)定性研究6.1影響因素試驗(yàn)高溫(60℃)、高濕(92.5%±5%)和強(qiáng)光照射(4500lx±500lx)開(kāi)口放置10天條件下,在第五天、第十天分別抽樣檢測(cè),研究YABQ藥物的穩(wěn)定性、觀察YABQ穩(wěn)定性的影響因子和可能存在的降解途徑和降解產(chǎn)物。結(jié)果表明,苯并三嗪衍生物YABQ原料藥在高溫、高濕和強(qiáng)光照射試驗(yàn)條件下,外觀和有關(guān)物質(zhì)含量10天內(nèi)穩(wěn)定未見(jiàn)明顯變化。6.2加速試驗(yàn)取YABQ原料藥三批樣品(批號(hào):20140410、20140416、20140424),模擬商業(yè)包裝,加速試驗(yàn)條件下(40℃±2℃、75%±5%相對(duì)濕度)放置,分別在零月、一月二月、三月、六月采樣測(cè)試考察YABQ穩(wěn)定,結(jié)果表明,苯并三嗪衍生物原料藥YABQ加速試驗(yàn)六個(gè)月穩(wěn)定。6.3長(zhǎng)期試驗(yàn)取YABQ原料藥三批樣品(批號(hào):20140410、20140416、20140424),模擬市售條件,在試驗(yàn)條件25℃±2℃,60%±10%相對(duì)濕度下放置,分別于0、3、6、9、12、18、24、36月取樣測(cè)定觀察YABQ穩(wěn)定性,為藥物的有效期限提供依據(jù)。結(jié)果顯示,苯并三嗪衍生物原料藥YABQ在6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下穩(wěn)定。測(cè)試分析的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)仍在進(jìn)行之中。7小結(jié)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是以國(guó)家《新藥審批辦法》要求來(lái)制定的。本文建立了YABQ的含量測(cè)定方法,推斷了有關(guān)物質(zhì),同時(shí)通過(guò)方法學(xué)考察,證明了其建立的方法符合含量測(cè)定要求,并對(duì)YABQ進(jìn)行了穩(wěn)定性研究,對(duì)殘留溶劑進(jìn)行了測(cè)定,為新藥YABQ的注冊(cè)申報(bào)奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：含量測(cè)定 有關(guān)物質(zhì) 有機(jī)殘留 穩(wěn)定性
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R927.2
【目錄】：

• 縮略詞表5-6
• 中文摘要6-9
• Abstract9-13
• 前言13-16
• 第一章 試驗(yàn)儀器與試藥16-17
• 1.1 試驗(yàn)儀器16
• 1.2 試驗(yàn)用藥16
• 1.3 試驗(yàn)試劑16-17
• 第二章 YABQ質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究17-49
• 2.1 理化性質(zhì)17-18
• 2.2 檢查18-21
• 2.3 五種鑒別方法的建立21-26
• 2.4 含量測(cè)定方法的建立26-34
• 2.5 方法學(xué)考察34-37
• 2.6 樣品的含量測(cè)定37-38
• 2.7 含量限度38
• 2.8 有關(guān)物質(zhì)的分析38-49
• 第三章 有機(jī)溶劑殘留方法學(xué)的建立及測(cè)定49-61
• 3.1 色譜條件的考察49-50
• 3.2 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)及其結(jié)果50-52
• 3.3 氣相方法學(xué)的考察52-60
• 3.4 樣品的測(cè)定60-61
• 第四章 穩(wěn)定性試驗(yàn)61-64
• 4.1 影響因素試驗(yàn)61-62
• 4.2 加速試驗(yàn)62-63
• 4.3 長(zhǎng)期試驗(yàn)63
• 4.4 小結(jié)63-64
• 第五章 討論64-69
• 5.1 HPLC-MS法鑒別過(guò)程64-65
• 5.2 殘留溶劑的測(cè)定65
• 5.3 有關(guān)物質(zhì)質(zhì)譜分析65-69
• 第六章 結(jié)論69-70
• 參考文獻(xiàn)70-73
• 論著73-82
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷82-83
• 致謝83

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中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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本文編號(hào)：781113