本文關(guān)鍵詞：4-氨基水楊酸葡萄糖苷的體內(nèi)外評價(jià)及藥效學(xué)研究

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【摘要】：目的:基于高效液相色譜法(HPLC)建立4-氨基水楊酸(4-aminosallcylicacid,4-ASA)和4-乙酰氨基水楊酸(4-acetamidosalicylic acid,Ac-4-ASA)的含量測定方法。對4-氨基水楊酸葡萄糖苷(4-aminosalicylic acid-glucoside,4-ASA-Glu)進(jìn)行p H穩(wěn)定性考察,評價(jià)其在體內(nèi)外結(jié)腸靶向釋藥特性及對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的治療作用,為后續(xù)研究提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法:本文采用HPLC建立4-ASA和Ac-4-ASA的含量測定方法。分別以0.1M HCl、p H6.8磷酸鹽緩沖液、p H7.4磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì),測定4-ASA-Glu在12 h內(nèi)的穩(wěn)定性。采用HPLC,以4-ASA累積釋放率為評價(jià)指標(biāo),分別考察4-ASA-Glu(相當(dāng)于4-ASA 250μg/m L)在正常和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)大鼠胃、小腸、盲腸、結(jié)腸內(nèi)容物液中,37℃水浴孵育不同時間后的釋藥行為。將4-ASA-Glu大鼠灌胃給藥,分別于0.5 h、l h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h各時間點(diǎn)采集大鼠胃、小腸、盲腸和結(jié)腸段的內(nèi)容物和血漿樣品,HPLC法檢測大鼠各段胃腸道血漿和內(nèi)容物中4-ASA和Ac-4-ASA的經(jīng)時變化。采用2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-Trinitro-Benzenesulfonic acid,TNBS)建立UC大鼠模型進(jìn)行藥效學(xué)研究。結(jié)果:4-ASA在2.0-200.0μg/m L范圍內(nèi),線性關(guān)系良好(r0.995),方法回收率為(89.54±0.60)%~(97.02±0.20)%,日內(nèi)RSD小于4.58%,日間RSD小于5.48%。Ac-4-ASA的線性范圍為2.0-100.0μg/m L,線性關(guān)系良好(r0.991),回收率(88.43±0.16)%~(109.99±2.49)%,日內(nèi)RSD小于4.92%,日間RSD小于6.70%。穩(wěn)定性結(jié)果表明,4-ASA-Glu在不同p H值的緩沖液中幾乎不釋放4-ASA,穩(wěn)定性良好。體外結(jié)果表明在正常和UC大鼠的胃與小腸的內(nèi)容物溶液中釋藥量均小于8%;在正常盲腸和結(jié)腸內(nèi)容物溶液中孵育12 h累積釋放率分別為69%和79%;在模型盲腸和結(jié)腸內(nèi)容物溶液中孵育12 h后其分別為55%和74%。體內(nèi)結(jié)果顯示4-ASA-Glu 12 h內(nèi)在大鼠胃和小腸腔道內(nèi)基本無4-ASA的分布,4-ASA主要分布于大鼠的盲腸和結(jié)腸部位。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示用TNBS誘導(dǎo)結(jié)腸炎后給予柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine,SASP)、4-ASA-Glu、4-氨基水楊酸(4-aminosallcylicacid,4-ASA)、5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)后,大鼠炎癥程度明顯減輕。與UC模型組對比,4-ASA-Glu對疾病活動指數(shù)(DAI)評分和病理學(xué)改變可明顯改善,降低結(jié)腸指數(shù)及大體評分,抑制髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性。結(jié)論:4-氨基水楊酸葡萄糖苷能夠在盲結(jié)腸內(nèi)容物的作用下釋放母藥4-氨基水楊酸,具有一定的結(jié)腸定位釋藥特性,起到治療UC的作用。
【關(guān)鍵詞】：潰瘍性結(jié)腸炎 4-氨基水楊酸 4-氨基水楊酸葡萄糖苷 口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng) 體內(nèi)外評價(jià) 藥效學(xué)
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R927;R965
【目錄】：

• 中文摘要8-10
• 英文摘要10-12
• 前言12-14
• 第一部分 分析方法的建立14-24
• 1 材料與方法14-18
• 1.1 儀器14
• 1.2 藥品與試劑14
• 1.3 動物14
• 1.4 檢測波長的選擇14-15
• 1.5 色譜條件15
• 1.6 貯備液的制備15-16
• 1.7 生物樣品的處理16
• 1.8 方法專屬性16-17
• 1.9 線性關(guān)系的考察17
• 1.10 準(zhǔn)確度和精密度試驗(yàn)17-18
• 2 結(jié)果18-22
• 2.1 檢測波長的選擇18
• 2.2 方法專屬性18-19
• 2.3 線性關(guān)系的考察19-20
• 2.4 準(zhǔn)確度和精密度試驗(yàn)20-22
• 3 討論22-23
• 3.1 檢測方法選擇22
• 3.2 色譜條件優(yōu)化22
• 3.3 血漿樣品處理22-23
• 4 結(jié)論23-24
• 4.1 建立了 4-ASA含量測定分析方法23
• 4.2 建立了Ac4ASA含量測定分析方法23-24
• 第二部分 4-氨基水楊酸葡萄糖苷體外靶向釋藥研究24-30
• 1 材料與方法24-26
• 1.1 儀器24
• 1.2 藥品與試劑24
• 1.3 動物24
• 1.4 4-氨基水楊酸葡萄糖苷在不同pH緩沖液的穩(wěn)定性24
• 1.5 4-氨基水楊酸葡萄糖苷在正常大鼠內(nèi)容物液中的體外孵育試驗(yàn)24-25
• 1.6 4-氨基水楊酸葡萄糖苷在潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠胃腸道內(nèi)容物液中的體外孵化實(shí)驗(yàn)25-26
• 2 結(jié)果26-28
• 2.1 4-氨基水楊酸葡萄糖苷在不同pH緩沖液的穩(wěn)定性26
• 2.2 4-氨基水楊酸葡萄糖苷在正常大鼠內(nèi)容物液中的體外孵育試驗(yàn)26-27
• 2.3 4-氨基水楊酸葡萄糖苷在潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠胃腸道內(nèi)容物液中的體外孵化實(shí)驗(yàn)27-28
• 3 討論28-29
• 3.1 乙�；�28
• 3.2 體外釋藥原因28-29
• 4 結(jié)論29-30
• 4.1 體外釋藥原因探討29
• 4.2 4-ASA-Glu在體外結(jié)腸內(nèi)容物液中靶向釋藥29-30
• 第三部分 4-氨基水楊酸葡萄糖苷體內(nèi)靶向釋藥研究30-35
• 1 材料與方法30-32
• 1.1 儀器30
• 1.2 藥品與試劑30
• 1.3 動物30
• 1.4 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)30
• 1.5 樣品的處理30-32
• 2 結(jié)果32-33
• 2.1 體內(nèi)血漿中藥物釋放率32
• 2.2 體內(nèi)靶向釋放率32-33
• 3 討論33-34
• 3.1 血漿和組織中藥物33
• 3.2 體內(nèi)釋放部位33-34
• 4 結(jié)論34-35
• 4.1 體內(nèi)釋藥原因探討34
• 4.2 4-ASA-Glu在體內(nèi)結(jié)腸內(nèi)容物液中靶向釋藥34-35
• 第四部分 4-氨基水楊酸葡萄糖苷對TNBS誘導(dǎo)大鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型的藥效學(xué)研35-46
• 1 材料與方法35-40
• 1.1 儀器35
• 1.2 藥品與試劑35-36
• 1.3 動物36
• 1.4 試劑的配制36
• 1.5 動物分組飼養(yǎng)36
• 1.6 2,4,6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)建立大鼠結(jié)腸炎模型36
• 1.7 給藥劑量36-37
• 1.8 大鼠結(jié)腸炎炎癥指標(biāo)的建立37-39
• 1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理39-40
• 2 結(jié)果40-44
• 2.1 DAI評分40
• 2.2 標(biāo)本懫集及結(jié)腸/體重比、大體評分40-42
• 2.3 組織HE染色及評分標(biāo)準(zhǔn)42-43
• 2.4 髓過氧化物酶（MPO）活性檢測43-44
• 3 討論44-45
• 3.1 動物模型選擇44
• 3.2 造模液劑量選擇44-45
• 4 結(jié)論45-46
• 4.1 建立了TNBS誘導(dǎo)的大鼠UC模型45
• 4.2 建立了大鼠結(jié)腸炎炎癥指標(biāo)45-46
• 參考文獻(xiàn)46-49
• 綜述49-56
• 參考文獻(xiàn)54-56
• 致謝56-57
• 在學(xué)期間承擔(dān)/參與的科研課題與研究成果57-58
• 個人簡歷58

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前5條

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本文編號：763389