本文關(guān)鍵詞：天然產(chǎn)物MPC1001母核的合成研究

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【摘要】：MPC1001是從真菌菌株中分離得到的天然產(chǎn)物,它是一種15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,不但具有抗真菌活性,同時(shí)也具有顯著的抑制人腫瘤細(xì)胞增殖的活性,尤其是對(duì)于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞系HCT 116凋亡的效果十分明顯。因其優(yōu)秀的抗癌活性,關(guān)于MPC1001全合成的研究也從未間斷,然而,至今仍未有完成MPC1001全合成的報(bào)道。截止目前,僅有MPC1001結(jié)構(gòu)片段,以及類似物Aranotin、Acetylaranotin和MPC1001B的全合成的報(bào)道。這些工作對(duì)MPC1001的全合成有一定的借鑒意義。本課題以天然產(chǎn)物MPC1001的核心骨架片段3為研究對(duì)象。先后嘗試的多種合成方案,均獲得了MPC1001的關(guān)鍵中間體,為進(jìn)一步推進(jìn)MPC1001的全合成提供了新的方法和思路。其中策略一是通過吡咯環(huán)上的Cope重排反應(yīng)構(gòu)建二氫氧雜卓并吡咯環(huán)的母核結(jié)構(gòu),路線一以(L)-焦谷氨酸為起始原料,通過甲酯化、氨基的保護(hù)、羰基還原構(gòu)建吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)前體,經(jīng)Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)、炔基還原、環(huán)氧化、Wittig反應(yīng)等步驟合成Cope重排反應(yīng)的前體,閉環(huán)后連接支鏈,以達(dá)到最終合成15元內(nèi)酯環(huán)的結(jié)構(gòu)。目前已成功制得環(huán)氧化前體化合物,但其后的環(huán)氧化反應(yīng)條件遇到一定困難。策略二是構(gòu)建直鏈的Cope重排前體,在制得二氫氧雜卓環(huán)后再連接吡咯環(huán)、二酮哌嗪結(jié)構(gòu),最終合成15元內(nèi)酯環(huán)。該路線已克服了路線一中環(huán)氧化的難題,但進(jìn)一步的雙烯構(gòu)建仍待解決。策略三擬使用另一種更簡單的直鏈雙烯前體,同樣是通過Cope重排發(fā)生七元氧雜卓環(huán)關(guān)環(huán)后再連接吡咯環(huán)、二酮哌嗪結(jié)構(gòu),從而完成MPC1001的合成。此路線已成功制得二氫氧雜卓的結(jié)構(gòu),如何快速連接吡咯環(huán)和二酮哌嗪結(jié)構(gòu)正在研究中。本課題的研究成果為MPC1001的全合成提供了重要的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),有望通過后續(xù)工作完成MPC1001的全合成。
【關(guān)鍵詞】：MPC1001 全合成 抗癌 Cope重排
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要3-4
• ABSTRACT4-8
• 英文縮略詞8-10
• 1 緒論10-32
• 1.1 引言10-14
• 1.1.1 新藥研發(fā)與天然產(chǎn)物10-12
• 1.1.2 全合成的意義12-14
• 1.2 文獻(xiàn)綜述14-29
• 1.2.1 MPC1001家族的發(fā)現(xiàn)與生物活性14-16
• 1.2.2 MPC1001母核結(jié)構(gòu)及其類似物16-17
• 1.2.3 生物合成研究17-18
• 1.2.4 MPC1001母核合成策略18-29
• 1.3 本章小結(jié)-課題的提出目的與意義29-32
• 2 MPC1001核心骨架的構(gòu)建方案一32-40
• 2.1 方案一逆合成分析32-33
• 2.2 方案一合成路線設(shè)計(jì)33-38
• 2.2.1 合成路線33-36
• 2.2.2 環(huán)氧化反應(yīng)的嘗試36-38
• 2.3 本章小結(jié)38-40
• 3 MPC1001核心骨架的構(gòu)建方案二40-46
• 3.1 方案二逆合成分析40-41
• 3.2 方案二合成路線設(shè)計(jì)41-43
• 3.2.1 合成路線41-42
• 3.2.2 雙烯化合物的制備嘗試42-43
• 3.3 本章小結(jié)43-46
• 4 MPC1001核心骨架的構(gòu)建方案三46-50
• 4.1 方案三逆合成分析46-47
• 4.2 方案三合成路線設(shè)計(jì)47-48
• 4.3 后續(xù)計(jì)劃48-49
• 4.4 本章小結(jié)49-50
• 5 實(shí)驗(yàn)部分50-70
• 5.1 儀器及實(shí)驗(yàn)耗材50-55
• 5.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器50-53
• 5.1.2 實(shí)驗(yàn)藥品53-55
• 5.2 路線一關(guān)鍵中間體的制備及部分化合物表征55-60
• 5.2.1 化合物R1-1 的制備55
• 5.2.2 化合物R1-2 的制備55-56
• 5.2.3 化合物R1-3 的制備及表征56
• 5.2.4 化合物R1-4 的制備及表征56-57
• 5.2.5 化合物R1-5 的制備及表征57
• 5.2.6 化合物R1-6 的制備及表征57-58
• 5.2.7 化合物R1-11的制備及表征58
• 5.2.8 化合物R1-12的制備及表征58-59
• 5.2.9 化合物R1-3′的制備59
• 5.2.10 化合物R1-12′的制備59-60
• 5.3 路線二關(guān)鍵中間體的制備及部分化合物表征60-64
• 5.3.1 化合物R2-2 的制備60
• 5.3.2 化合物R2-3 的制備及表征60
• 5.3.3 化合物R2-4 的制備及表征60-61
• 5.3.4 化合物R2-5 的制備及表征61
• 5.3.5 化合物R2-13的制備及表征61-62
• 5.3.6 化合物R2-6 的制備及表征62
• 5.3.7 化合物R2-7 的制備及表征62-63
• 5.3.8 化合物R2-8 的制備及表征63
• 5.3.9 化合物R2-9 的制備及表征63-64
• 5.3.10 化合物R2-10的制備64
• 5.4 路線三關(guān)鍵中間體的制備及部分化合物表征64-70
• 5.4.1 化合物R3-2 的制備64
• 5.4.2 化合物R3-3 的制備及表征64-65
• 5.4.3 化合物28的制備及表征65
• 5.4.4 化合物R3-5 的制備及表征65-66
• 5.4.5 化合物R3-6 的制備及表征66
• 5.4.6 化合物R3-7 的制備及表征66-67
• 5.4.7 化合物R3-8 的制備及表征67
• 5.4.8 化合物R3-9 的制備及表征67-68
• 5.4.9 化合物R3-10的制備及表征68-70
• 6 總結(jié)70-72
• 致謝72-74
• 參考文獻(xiàn)74-80
• 附錄 部分化合物譜圖80-99

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