本文關(guān)鍵詞：格列喹酮血藥濃度測定及其分散片的人體生物等效性研究

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【摘要】：目的:格列喹酮(Gliquidone)是第二代磺酰脲類口服降血糖藥。本課題旨在建立健康人血漿中格列喹酮的液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS/MS)測定方法,并進(jìn)行格列喹酮片(糖適平)與格列喹酮分散片在中國健康受試者體內(nèi)的藥代動力學(xué)和生物等效性研究。方法:以北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的格列喹酮片(糖適平)做參比制劑,采用兩制劑雙周期隨機(jī)交叉試驗設(shè)計,研究格列喹酮分散片的生物等效性。20例健康男性受試者空腹口服單劑量格列喹酮受試制劑或參比制劑30 mg,于給藥前和給藥后0-24 h內(nèi)按設(shè)計的時間點采集血樣。血漿樣品中加入格列本脲為內(nèi)標(biāo),采用沉淀蛋白法進(jìn)行處理,在Capcell PAK MG C18(50×4.6 mm I.D.,5μm)分析柱和C18(4×3.0 mm I.D.,5μm)保護(hù)柱上進(jìn)行分離,以乙腈-水-甲酸=67:33:0.1為流動相,流速為0.80 ml/min;待測物采用串聯(lián)四級桿質(zhì)譜,在電噴霧電離源(ESI)負(fù)離子模式下進(jìn)行多反應(yīng)監(jiān)測(MRM),用于定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z 526.2?m/z 401.2(格列喹酮)和m/z 492.1?m/z 367.1(格列本脲),分析方法經(jīng)充分驗證后用于樣品測定。所得血藥濃度數(shù)據(jù)用DAS2.1.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,受試制劑和參比制劑的Tmax用Wilcoxon非參數(shù)秩和檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理,Cmax和AUC經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析,用雙向單側(cè)t-檢驗和[1-2α]置信區(qū)間法進(jìn)行生物等效性評價。結(jié)果:在5.00~(-1)000 ng·ml~(-1)范圍內(nèi),格列喹酮血漿濃度與峰面積具有良好線性關(guān)系,定量下限為5.00 ng·ml~(-1),典型回歸方程為:Y=0.0365X-0.00257(r=0.9992,n=7)。低、中、高3個濃度質(zhì)控樣品(格列喹酮血漿濃度分別為10.0,100和800 ng·ml~(-1))的日內(nèi)RSD分別為7.2%、3.8%和3.3%,日間RSD分別為10.0%、7.0%和9.5%,準(zhǔn)確度分別為97.5%、99.9%和100.4%,提取回收率分別為(73.5±5.0)%、(84.8%±2.3)%和(81.7±4.4)%,內(nèi)標(biāo)的提取回收率為(93.2±6.0)%。格列喹酮低、高濃度下的基質(zhì)效應(yīng)分別為94.7%和103.8%,相對標(biāo)準(zhǔn)差小于7.5%,內(nèi)標(biāo)的基質(zhì)效應(yīng)分別為109.2%和105.6%,相對標(biāo)準(zhǔn)差小于4.2%。格列喹酮血漿樣品室溫放置6h、經(jīng)歷三次凍-融循環(huán)以及-70℃放置56天;均穩(wěn)定;處理后樣品置自動進(jìn)樣器內(nèi)放置22 h穩(wěn)定。按兩制劑雙周期交叉實驗設(shè)計,19名健康受試者口服30 mg格列喹酮參比制劑或受試制劑,其主要藥動學(xué)參數(shù)Cmax分別為(773.1±224.1)ng·ml~(-1)和(668.5±213.6)ng·ml~(-1);Tmax分別為(3.3±1.6)h和(3.1±1.0)h;AUC0-t分別為(4853.0±1600.7)ng·ml~(-1)·h和(4428.8±1335.7)ng·ml~(-1)·h;AUC0-∞分別為(5501.9±1903.0)ng·ml~(-1)·h和(5227.6±2473.9)ng·ml~(-1)·h;t1/2分別為(8.9±7.2)h和(11.9±25.1)h。Tmax非參數(shù)秩和檢驗后結(jié)果顯示:受試制劑與參比制劑差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);Cmax、AUC0-t、AUC0-∞經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后做方差分析,受試制劑與參比制劑差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。雙向單側(cè)t檢驗結(jié)果表明,格列喹酮受試制劑與參比制劑AUC0-t幾何均值比的90%置信區(qū)間為88.0%~96.0%,在80%~125%范圍內(nèi);Cmax幾何均值比的90%置信區(qū)間為78.0%~94.4%,不在80%~125%范圍內(nèi);以AUC0-t計算,受試制劑相對于參比制劑的生物利用度為(92.5±10.5)%。結(jié)論:本文建立的血漿中格列喹酮的LC-MS/MS定量分析方法專屬性好,靈敏度高,精密準(zhǔn)確,穩(wěn)定可靠,適用于格列喹酮分散片在健康人體中的藥代動力學(xué)和生物等效性的研究。根據(jù)2015年《中國藥典》的生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn),本研究測定的受試制劑格列喹酮分散片與參比制劑格列喹酮片(糖適平)生物不等效。
【關(guān)鍵詞】：格列喹酮 分散片 LC-MS/MS 方法驗證 生物等效性
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R969.1
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• 英文摘要6-9
• 英文縮寫9-10
• 引言10-11
• 第一部分 格列喹酮血藥濃度測定方法的建立及驗證11-38
• 前言11-12
• 材料與方法12-15
• 結(jié)果15-18
• 附圖18-24
• 附表24-35
• 討論35-36
• 小結(jié)36-37
• 參考文獻(xiàn)37-38
• 第二部分 格列喹酮分散片的人體生物等效性38-66
• 前言38-39
• 材料與方法39-43
• 結(jié)果43-45
• 附圖45-48
• 附表48-63
• 討論63-64
• 小結(jié)64-65
• 參考文獻(xiàn)65-66
• 結(jié)論66-67
• 綜述 格列喹酮的藥理特點及臨床應(yīng)用情況67-76
• 參考文獻(xiàn)73-76
• 致謝76-77
• 個人簡歷77-78

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中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 潘振華;曹德英;劉煥龍;向柏;方瑜;;格列喹酮分散片的制備及質(zhì)量控制[J];河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2008年01期

2 蘇艾華;廖彩霞;;格列喹酮的臨床療效及不良反應(yīng)研究進(jìn)展[J];中國藥業(yè);2010年12期

3 郝偉,王Y，

本文編號：739082