本文關(guān)鍵詞：1,25-羥基維生素D2注射用納米乳劑的研究

  更多相關(guān)文章： 1 25-羥基維生素D2 注射用納米乳劑 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥

【摘要】：1,25-羥基維生素D2是維生素D2的合成衍生物,用于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)的治療,因其較少引起高血鈣、高血磷等毒副作用而引起關(guān)注。目前上市的劑型有軟膠囊劑、注射劑。由于1,25-羥基維生素D2難溶于水,因而增大其水中溶解度成為研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)。本研究根據(jù)藥物的理化性質(zhì)、藥理作用和靜脈注射給藥的特點(diǎn),首次研究開(kāi)發(fā)了1,25-羥基維生素D2新型注射用納米乳劑,解決了藥物難溶于水的問(wèn)題,與現(xiàn)有的上市注射液相比,不但可以增加藥物的穩(wěn)定性,而且顯著減少表面活性劑和有機(jī)溶劑的用量,從而降低毒副作用,增加臨床適用性。該注射用納米乳劑質(zhì)量可控、工藝簡(jiǎn)單、物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,為1,25-羥基維生素D2藥物新劑型的開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。在處方前研究中,根據(jù)納米乳劑的劑型特點(diǎn)及1,25-羥基維生素D2自身理化性質(zhì),考察了1,25-羥基維生素D2在不同溶媒與油相中的溶解情況,并建立了高效液相色譜法測(cè)定1,25-羥基維生素D2的含量及有關(guān)物質(zhì)。由紫外分光光度計(jì)掃描可得,1,25-羥基維生素D2在265nm有最大吸收峰,降解產(chǎn)物在274nm有最大吸收峰,最終確定265nm作為藥物含量檢測(cè)的波長(zhǎng),274nm為有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的波長(zhǎng),色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠作為固定相;以乙腈-水(85:15)作為流動(dòng)相。以峰面積(A)對(duì)濃度(C)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程A=201098C-8412.5(R2=0.9998,n=9),說(shuō)明1,25-羥基維生素D2在0.06~4.00μg/m L范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系,通過(guò)回收率試驗(yàn)、重復(fù)性試驗(yàn)、精密度試驗(yàn)及樣品溶液的穩(wěn)定性研究表明該方法有較高的精密度、準(zhǔn)確度及重現(xiàn)性,各輔料對(duì)主藥的檢測(cè)無(wú)干擾作用,可用于1,25-羥基維生素D2注射用納米乳劑的含量及有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定,為后續(xù)注射用納米乳劑的質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究奠定了基礎(chǔ)。通過(guò)單因素試驗(yàn)考察處方中各組成成分、用量對(duì)1,25-羥基維生素D2溶解性的影響,1,25-羥基維生素D2在不同的表面活性劑、助表面活性劑、油相中的溶解性不同,篩選出1,25-羥基維生素D2溶解性較大的表面活性劑、助表面活性劑及油相,繪制三元相圖篩選納米乳的形成區(qū)域,通過(guò)各處方對(duì)納米乳劑成乳效果的影響,篩選出納米乳中表面活性劑、助表面活性劑及油相的最佳配比以及制備工藝參數(shù),再通過(guò)溶解性以及穩(wěn)定性的考察,確定最優(yōu)處方,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了處方的工藝驗(yàn)證,最終確定最優(yōu)處方以Tween80(吐溫80)作為表面活性劑、乙醇作為助表面活性劑、中鏈甘油三酯(MCT)作為油相。由于1,25-羥基維生素D2自身理化性質(zhì),該藥氧化條件下不穩(wěn)定,易氧化發(fā)生降解,應(yīng)加入抗氧劑,由穩(wěn)定性考察結(jié)果,最終確定加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)作為抗氧劑。按照優(yōu)選處方制備注射用納米乳劑,對(duì)其含量、有關(guān)物質(zhì)、pH值、粒徑、Zeta電位、滲透壓等各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定,所制備的納米乳劑的粒徑為20~50nm之間,注射用納米乳劑pH值在6~8之間,滲透壓在285~340mOsmol/Kg之間,確定注射用納米乳劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)1,25-羥基維生素D2注射用納米乳劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了初步研究,結(jié)果表明,1,25-羥基維生素D2對(duì)光照、溫度比較敏感,在光照、高溫條件下易發(fā)生降解,因此該注射用納米乳劑需在低溫、避光的條件儲(chǔ)存;模擬上市包裝的條件下,進(jìn)行了加速(25℃)6個(gè)月穩(wěn)定性考察,結(jié)果表明雜質(zhì)A(1,25-羥基維生素D2的光學(xué)異構(gòu)體)明顯增加,其他指標(biāo)均符合規(guī)定。長(zhǎng)期(4-8℃)穩(wěn)定性考察6個(gè)月,含量、有關(guān)物質(zhì)等各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。通過(guò)穩(wěn)定性對(duì)比研究結(jié)果表明,與上市注射液對(duì)比,注射用納米乳穩(wěn)定性更高,室溫25℃放置1個(gè)月,上市注射液含量降低了3.41%,有關(guān)物質(zhì)含量升高到3.29%;注射用納米乳劑的含量降低了1.65%,有關(guān)物質(zhì)含量升高到0.98%。40℃放置10天,上市注射液含量降低了5.64%,有關(guān)物質(zhì)含量升高到5.96%;注射用納米乳劑的含量降低到3.68%,有關(guān)物質(zhì)含量升高到3.71%,可見(jiàn)注射用納米乳劑相較于上市注射液穩(wěn)定性更高。與上市注射液組成對(duì)比,上市注射液中表面活性劑為1%和助溶劑為5%,注射用納米乳劑表面活性劑僅占0.35%,助溶劑僅占0.075%,降低了表面活性劑與助溶劑的使用量,提高了臨床適應(yīng)性。與上市注射液對(duì)比,對(duì)注射用納米乳劑的溶血性及血管刺激性進(jìn)行體內(nèi)安全性評(píng)價(jià)。由血管刺激性試驗(yàn)結(jié)果顯示,在低中高三個(gè)劑量下,本品給藥后48h,96h后注射部位均無(wú)紅腫,充血等刺激性;上市注射液在高劑量下,血管出現(xiàn)輕微紅腫現(xiàn)象;由病理切片結(jié)果顯示,上市注射液高劑量組出現(xiàn)明顯的嗜酸性粒細(xì)胞升高現(xiàn)象,炎癥反應(yīng)明顯,血管內(nèi)皮出現(xiàn)輕微破損現(xiàn)象,證明上市注射液在高劑量下對(duì)血管具有一定刺激性;而本品高劑量條件下未發(fā)現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng),且血管壁完整,說(shuō)明與上市注射液相比,1,25-羥基維生素D2注射用納米乳劑可以明顯降低血管刺激性。由溶血性試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn),本品無(wú)溶血性反應(yīng)。綜上所述,本文將1,25-羥基維生素D2制成注射用納米乳劑,不僅提高了1,25-羥基維生素D2在水中的溶解度,且顯著減少了表面活性劑及有機(jī)溶劑的使用量,從而降低血管刺激性等毒副作用,并提高了藥物的穩(wěn)定性,本劑型制備工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量可控、物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便,達(dá)到該研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)目的。
【關(guān)鍵詞】：1 25-羥基維生素D2 注射用納米乳劑 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 前言10-16
• 1 研究背景10-12
• 1.1 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥10
• 1.2 上市藥物簡(jiǎn)介10-12
• 2 1,25-羥基維生素D2的性質(zhì)研究12-13
• 2.1 1,25-羥基維生素D2的理化性質(zhì)12
• 2.2 1,25-羥基維生素 D2 的藥理作用12-13
• 3 注射用納米乳劑13-15
• 3.1 納米乳劑簡(jiǎn)介13
• 3.2 納米乳劑使用的輔料13-14
• 3.3 注射用納米乳劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)14-15
• 4 立題依據(jù)15-16
• 第一章 處方前研究16-37
• 1 儀器與試藥16-17
• 1.1 儀器16
• 1.2 試藥16-17
• 2 方法和結(jié)果17-35
• 2.1 含量測(cè)定的方法建立17-25
• 2.2 有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)建立25-34
• 2.3 1,25-羥基維生素D2的溶解性試驗(yàn)34-35
• 3 討論35
• 4 小結(jié)35-37
• 第二章 處方工藝的研究37-44
• 1 儀器與試藥37-38
• 1.1 儀器37
• 1.2 試藥37-38
• 2 方法與結(jié)果38-43
• 2.1 油相與表面活性劑的相容性試驗(yàn)38
• 2.2 三元相圖的繪制38-40
• 2.3 處方篩選40-42
• 2.4 處方工藝的最終確定42
• 2.5 注射用納米乳劑與上市注射液的成分比較42-43
• 3 討論43
• 4 小結(jié)43-44
• 第三章 注射用納米乳劑的質(zhì)量研究44-55
• 1 儀器與試藥44-45
• 1.1 儀器44
• 1.2 試藥44-45
• 2 方法與結(jié)果45-53
• 2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)45-46
• 2.2 注射用納米乳劑的含量及有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)46-51
• 2.3 注射用納米乳劑附加劑的檢測(cè)51-53
• 3 討論53-54
• 4 小結(jié)54-55
• 第四章 注射用納米乳劑穩(wěn)定性研究55-63
• 1 儀器與試藥55
• 1.1 儀器55
• 1.2 試藥55
• 2 方法與結(jié)果55-62
• 2.1 影響因素試驗(yàn)56-57
• 2.1.1 光照試驗(yàn)56
• 2.1.2 高溫試驗(yàn)56-57
• 2.2 加速試驗(yàn)57-59
• 2.3 長(zhǎng)期試驗(yàn)59-61
• 2.4 注射用納米乳劑與上市注射液穩(wěn)定性比較61-62
• 3 討論62
• 4 小結(jié)62-63
• 第五章 安全性評(píng)價(jià)63-69
• 1 儀器與試藥63
• 1.1 儀器63
• 1.2 試藥63
• 2 方法與結(jié)果63-67
• 2.1 溶血性試驗(yàn)63-65
• 2.2 刺激性試驗(yàn)65-67
• 3 討論67
• 4 小結(jié)67-69
• 全文總結(jié)69-71
• 參考文獻(xiàn)71-74
• 致謝74-75
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷75

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 戴杰;程亮;程麗芳;陳大為;張文芳;;LY294002白蛋白結(jié)合型納米注射劑的制備與性質(zhì)[J];中國(guó)新藥雜志;2013年14期

2 嚴(yán)金柱;孫藝萍;譚燕玲;;運(yùn)用Box-Behnken設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對(duì)尼莫地平納米乳劑處方工藝的優(yōu)化[J];抗感染藥學(xué);2013年03期

3 ;[J];;年期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 林東海;韓朝武;李金明;;莪術(shù)揮發(fā)油亞納米乳劑的制備與穩(wěn)定性的研究[A];創(chuàng)新藥物及新品種研究、開(kāi)發(fā)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2006年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 王嘉軍;蜂膠—銀離子復(fù)合納米乳劑的研制及其生物活性的檢測(cè)[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2006年

2 李學(xué)民;維生素A牛至油大蒜素復(fù)合納米乳劑的研制與應(yīng)用[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前9條

1 李琳;1,25-羥基維生素D2注射用納米乳劑的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

2 魏守剛;齊多夫定棕櫚酸酯納米乳劑的研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2005年

3 李微;輔酶Q_（10）靜脈注射納米乳劑研究[D];吉林大學(xué);2005年

4 賈立紅;脂溶性茶多酚靜脈納米乳劑的制備[D];吉林大學(xué);2006年

5 曹海燕;維生素E靜脈納米乳劑的制備與研究[D];吉林大學(xué);2005年

6 郝錦峰;維生素D靜脈納米乳劑的制備與研究[D];吉林大學(xué);2006年

7 蘇維彪;維生素A靜脈納米乳劑的制備與研究[D];吉林大學(xué);2006年

8 田云龍;辛香噴鼻納米乳劑治療兒童變應(yīng)性鼻炎的臨床研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

9 陳芹芹;納米乳劑與天冬等5種中草藥提取物對(duì)流感滅活疫苗的佐劑效應(yīng)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

，

本文編號(hào)：714619