本文關(guān)鍵詞：雙丙戊酸鈉骨架緩釋片的研制

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【摘要】：目的:雙丙戊酸鈉是抗癲癇的首選藥物之一,同時可以治療雙相情感障礙和預(yù)防偏頭痛。雙丙戊酸鈉引濕性小,穩(wěn)定性好,胃腸道不良反應(yīng)輕,克服了丙戊酸鈉在應(yīng)用中的不足。本研究將雙丙戊酸鈉制成緩釋片,可以維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度,延長藥物作用時間和效果,減少服藥次數(shù),提高患者順應(yīng)性。方法:(1)建立雙丙戊酸鈉緩釋片含量、釋放度的高效液相色譜(HPLC)測定法,有關(guān)物質(zhì)的氣相色譜(GC)測定法。(2)通過單因素考察處方中各個輔料、工藝條件對于制劑溶出的影響,運用Plackett-burman設(shè)計篩選主要影響因素,再用星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化緩釋片處方,篩選得到最優(yōu)處方。對自研制劑體外釋放數(shù)據(jù)采用零級方程、一級方程、Higuchi模型以及Ritger-Peppas方程進行擬合。(3)考察自研制劑在光照、高溫、高濕以及加速和長期實驗條件下穩(wěn)定性。(4)建立LC-MS測定Beagle犬血漿中藥物濃度方法,雙丙戊酸鈉在0.202~50.5μg/m L內(nèi)線性關(guān)系良好,血漿中丙戊酸鈉的相對回收率大于90%,絕對回收率大于85.94%。以原研廠家雅培的雙丙戊酸鈉緩釋片為參比,進行雙丙戊酸鈉緩釋片自研片(合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司)的Beagle犬單劑量給藥藥代動力學與生物等效性研究。結(jié)果:(1)含量測定方法學試驗中,雙丙戊酸鈉溶液在180.38~1262.66μg/m L范圍內(nèi)峰面積與濃度線性關(guān)系良好,r值為0.9999,配制的低、中、高三個水平溶液中平均回收率為99.24%,RSD為0.61%。釋放度測定方法學試驗中,雙丙戊酸鈉在介質(zhì)A及介質(zhì)B中,濃度范圍分別在9.66~965.83μg/m L和9.73~968.32μg/m L內(nèi)峰面積與濃度線性關(guān)系良好,r值分別為0.9990、0.9999。以USP方法為基礎(chǔ),充分考量制劑雜質(zhì)譜,建立了雙丙戊酸鈉緩釋片中有關(guān)物質(zhì)的GC測定方法。(2)Plackett-burman試驗結(jié)果表明:HPMC K15M、HPMC K100M用量、粘合劑乙醇濃度是影響雙丙戊酸鈉釋放的關(guān)鍵因素,在此基礎(chǔ)上,采用星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化緩釋片處方,得到最優(yōu)處方組成(1000片)為:雙丙戊酸鈉250g、HPMC K100M 286.72g、HPMC K15M 16.96g、乳糖96g。處方工藝驗證實驗顯示在不同p H釋放介質(zhì)條件下,自研制劑與原研制劑溶出行為基本一致,優(yōu)選處方工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性較好。對實驗中的藥物體外釋放數(shù)據(jù)采用零級方程、一級方程、以及Higuchi模型、Ritger-Peppas方程進行擬合,結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙丙戊酸鈉緩釋片的體外釋放數(shù)據(jù)與零級方程能較好的擬合,有明顯的緩釋作用。(3)自研制劑在光照、高溫、高濕條件下穩(wěn)定,其性狀、含量、釋放度、有關(guān)物質(zhì)無明顯變化,且變化趨勢與原研制劑基本一致,符合質(zhì)量標準要求。在加速試驗條件下存放6個月后,自研制劑性狀、含量、體外釋放度、有關(guān)物質(zhì)等考察指標均無明顯變化,長期試驗條件下存放12個月后,各項檢查指標均無明顯變化,均符合質(zhì)量標準規(guī)定。(4)單劑量試驗結(jié)果表明:雙丙戊酸鈉緩釋片(自研片)、雙丙戊酸鈉緩釋片(原研片)的消除半衰期(t1/2)分別為:6.07±0.94h和7.49±2.03h;平均駐留時間(MRT)分別為:8.81±1.31h和11.20±1.75h;峰濃度(Cmax)分別為:20.63±2.93μg/m L和18.97±3.24μg/m L;峰時間(tmax)分別為:4.0±1.6h和3.7±1.6h;AUC0~24分別為:142.28±22.17μg×h/m L和146.06±35.67μg×h/m L;AUC0~∞分別為:152.77±25.98μg×h/m L和165.41±41.26μg×h/m L。單劑量試驗結(jié)果顯示雙丙戊酸鈉緩釋片(自研)與雙丙戊酸鈉緩釋片(原研)的相對生物利用度為100.1%±14.9%。自研緩釋制劑具有明顯的緩釋效果。自研緩釋片與市售緩釋片具有生物等效性。結(jié)論:本研究綜合運用單因素考察、Plackett-burman設(shè)計、星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化等,自主研發(fā)了雙丙戊酸鈉緩釋片,24小時持續(xù)穩(wěn)定釋藥,易于產(chǎn)業(yè)化;質(zhì)量控制方法簡便,準確,為藥品生產(chǎn)中質(zhì)量控制奠定了堅實基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：緩釋制劑 雙丙戊酸鈉 星點設(shè)計 藥物代謝動力學
【學位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要7-9
• Abstract9-12
• 中英文縮略詞表12-14
• 前言14-16
• 第一章 雙丙戊酸鈉緩釋片體外分析方法的建立16-51
• 1 儀器與材料16-17
• 1.1 儀器16
• 1.2 材料16-17
• 2 方法與結(jié)果17-50
• 2.1 雙丙戊酸鈉緩釋片含量測定方法的建立17-26
• 2.2 含量測定方法26
• 2.3 雙丙戊酸鈉緩釋片釋放度測定方法的建立26-39
• 2.4 體外釋放度檢測方法39-40
• 2.5 雙丙戊酸鈉緩釋片有關(guān)物質(zhì)測定方法的建立40-49
• 2.6 有關(guān)物質(zhì)檢測方法49-50
• 3 本章小結(jié)50-51
• 第二章 雙丙戊酸鈉緩釋片的制備工藝和處方研究51-80
• 1 儀器與材料51-52
• 1.1 儀器51
• 1.2 材料51-52
• 2.方法與結(jié)果52-78
• 2.1 處方與工藝流程52
• 2.2 釋放度測定及評價方法52-53
• 2.3 雙丙戊酸鈉緩釋片處方單因素考察53-57
• 2.4 影響藥物釋放速率的工藝因素考察57-60
• 2.5 體外釋放條件對藥物釋放的影響60-62
• 2.6 Plackett-Burman實驗設(shè)計聯(lián)用星點設(shè)計-效應(yīng)面法篩選緩釋片處方62-77
• 2.7 雙丙戊酸鈉緩釋片釋藥機理初步分析77-78
• 3 本章小結(jié)78-80
• 第三章 雙丙戊酸鈉緩釋片穩(wěn)定性研究80-95
• 1 儀器與試藥80-81
• 1.1 儀器80
• 1.2 材料80-81
• 2 方法與結(jié)果81-93
• 2.1 考察項目81
• 2.2 影響因素試驗81-85
• 2.3 加速試驗85-90
• 2.4 長期試驗90-93
• 3 本章小結(jié)93-95
• 第四章 雙丙戊酸鈉緩釋片臨床前藥代動力學研究95-121
• 1 儀器與材料95-96
• 1.1 儀器95
• 1.2 材料95-96
• 1.3 實驗動物96
• 2 Beagle犬血漿樣品中丙戊酸測定的LC-MS分析方法研究96-99
• 2.1 血漿樣品預(yù)處理96
• 2.2 色譜分離條件96
• 2.3 質(zhì)譜檢測條件96-99
• 3 Beagle犬血漿樣品中丙戊酸LC -MS分析的方法學評價99-107
• 3.1 丙戊酸的Beagle犬血漿標準曲線的制備99-101
• 3.2 分析方法的專一性101
• 3.3 分析方法的精密度和回收率考察101-103
• 3.4 分析方法的絕對回收率考察103-104
• 3.5 分析樣品基質(zhì)效應(yīng)考查104
• 3.6 分析樣品的穩(wěn)定性考察104-107
• 4 單劑量.服給藥雙丙戊酸鈉緩釋片在Beagle犬體內(nèi)藥代動力學特性107-119
• 4.1 試驗方法107-109
• 4.2 單劑量.服給藥雙丙戊酸鈉緩釋片在Beagle犬體內(nèi)以丙戊酸表征的藥代動力學特性結(jié)果109-119
• 5 本章總結(jié)119-121
• 第五章 全文結(jié)論121-123
• 參考文獻123-126
• 文獻綜述126-135
• 參考文獻133-135
• 作者簡介135
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表論文135-136
• 致謝136

【參考文獻】

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本文編號：711481