本文關(guān)鍵詞：PTP1B抑制劑的合成及體外活性檢測

  更多相關(guān)文章： 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 酪氨酸類似物 抑制劑 全合成

【摘要】：研究發(fā)現(xiàn),蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)共同來調(diào)節(jié)人體內(nèi)蛋白酪氨酸殘基的磷酸化水平。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)屬于蛋白酪氨酸磷酸酶家族。相關(guān)研究顯示,蛋白酪氨酸磷酸酶1B具有拮抗胰島素和瘦素信號通路的作用。因此,PTP1B從發(fā)現(xiàn)至今一直被作為治療2型糖尿病和肥胖癥的靶點(diǎn)。由于PTP1B抑制劑對蛋白酪氨酸磷酸酶選擇性較差,及抑制劑本身理化性質(zhì)的限制,目前只有兩個(gè)PTP1B小分子抑制劑進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。開發(fā)新的特異性的PTP1B抑制劑仍然具有廣闊的前景。PTP1B蛋白結(jié)構(gòu)包含有一個(gè)高度同源性的催化活性位點(diǎn)和一個(gè)非催化活性位點(diǎn)(site 2)。近年來報(bào)道的PTP1B抑制劑都包含有酸性基團(tuán)、芳環(huán)中心和疏水基團(tuán)。本實(shí)驗(yàn)室以化合物C為模板化合物,最終設(shè)計(jì)出來了結(jié)構(gòu)新穎的蛋白酪氨酸類似物1和2。經(jīng)過Negish偶聯(lián)、亞磺酰亞胺烯醇式不對稱加成及Dess-Martin氧化等11步反應(yīng)成功合成出了兩個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物。生物活性測試結(jié)果表明,目標(biāo)化合物1對人重組PTP1B的半抑制濃度IC50為54.17μM,目標(biāo)化合物2的IC50值為68.22μM。為了進(jìn)一步了解化合物的抑制作用,我們對目標(biāo)化合物1和2進(jìn)行了分子對接研究。通過分子對接模型,可以看出化合物l的苯乙酰胺部分和雙羰基羧酸部分進(jìn)入了PTP1B催化活性區(qū)域,形成了六個(gè)氫鍵,在催化活性區(qū)域鄰近位置形成了三個(gè)氫鍵；化合物2的噻唑乙酰胺和雙羰基羧酸部分都進(jìn)入了PTP1B的催化活性區(qū)域,并形成了五個(gè)氫鍵,在催化活性區(qū)域鄰近位置也形成了三個(gè)氫鍵�；衔�1和2中的戊胺上的長碳鏈,都延伸向了PTP1B的非催化活性區(qū)域,但都沒有形成氫鍵作用。
【關(guān)鍵詞】：蛋白酪氨酸磷酸酶1B 酪氨酸類似物 抑制劑 全合成
【學(xué)位授予單位】：天津科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-6
• 主要符號表6-9
• 1 前言9-26
• 1.1 PTP家族簡介9
• 1.2 蛋白酪氨酸磷酸酶1B概述9-12
• 1.2.1 蛋白酪氨酸磷酸酶1B的結(jié)構(gòu)9-10
• 1.2.2 蛋白酪氨酸磷酸酶1B的生理功能10-11
• 1.2.3 蛋白酪氨酸磷酸酶1B與相關(guān)疾病11-12
• 1.3 研究蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑所面臨的問題12-13
• 1.4 蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制劑13-23
• 1.4.1 釩酸鹽和過氧化釩類抑制劑13
• 1.4.2 反義寡核苷酸抑制劑13-14
• 1.4.3 二氟亞甲基膦酸鹽類抑制劑14
• 1.4.4 羧酸類PTP1B抑制劑14-16
• 1.4.5 雜環(huán)類抑制劑16-19
• 1.4.6 氧化還原抑制劑19-20
• 1.4.7 變構(gòu)抑制劑20
• 1.4.8 天然產(chǎn)物類抑制劑20-23
• 1.5 課題設(shè)計(jì)思路23-26
• 1.5.1 課題立題依據(jù)與研究意義23-24
• 1.5.2 本課題研究內(nèi)容24-26
• 2 實(shí)驗(yàn)材料與方法26-35
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料26-28
• 2.1.1 儀器與耗材26
• 2.1.2 藥品與試劑26-28
• 2.2 目標(biāo)化合物的制備28-33
• 2.2.1 目標(biāo)化合物1的合成線路28-31
• 2.2.2 化合物14的合成線路31
• 2.2.3 目標(biāo)化合物2的合成線路31-33
• 2.3 目標(biāo)化合物的生物活性測試33-35
• 2.3.1 藥物篩選模型的建立33
• 2.3.2 目標(biāo)化合物對PTP1B抑制活性的測定33-34
• 2.3.3 目標(biāo)化合物PTP1BIC_(50)的測定34
• 2.3.4 目標(biāo)化合物的計(jì)算機(jī)對接34-35
• 3 結(jié)果與討論35-51
• 3.1 化學(xué)部分的結(jié)果與討論35-46
• 3.1.1 化合物表征數(shù)據(jù)35-41
• 3.1.2 目標(biāo)化合物1的合成41-42
• 3.1.3 目標(biāo)化合物2的合成42
• 3.1.4 嘗試過的合成路線42-46
• 3.2 生物測試活性分析46-51
• 3.2.1 PTP1B體外蛋白抑制試驗(yàn)46-48
• 3.2.2 對接實(shí)驗(yàn)48-51
• 4 結(jié)論51-52
• 5 展望52-53
• 6 參考文獻(xiàn)53-61
• 7 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文情況61-62
• 致謝62-63
• 附錄63-78

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李娜;張南;李佳琳;邢姍姍;馬坤;崔龍;;刺五加貝殼杉烷型二萜類化合物及其抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的活性研究[J];中國藥學(xué)雜志;2014年08期

2 王辰,王瀝,楊澤;蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)與2型糖尿病及肥胖的關(guān)系[J];遺傳;2004年06期

3 鄭元盛;;蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的表達(dá)可抑制人neu基因的轉(zhuǎn)化作用[J];國外醫(yī)學(xué)(分子生物學(xué)分冊);1992年04期

4 平川;王潤玲;劉夢源;徐為人;周慧;;咪唑烷二酮類PTP1B抑制劑的分子對接研究[J];天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2008年04期

5 崔龍;李志;孫亞楠;張南;;車前子環(huán)烯醚萜苷類化合物與其抑制PTP1B的活性研究[J];延邊大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2011年02期

6 龐曉斌;謝欣梅;李曉婷;王守寶;杜冠華;;人源蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B功能域及其全酶的原核表達(dá)及活性比較[J];河南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2014年02期

7 張薇;李靜雅;李佳;;糖尿病和肥胖癥治療新靶點(diǎn)PTP1B抑制劑的研究進(jìn)展[J];生命科學(xué);2006年05期

8 王歆;馬英;郁彭;王潤玲;;PTP1B選擇性抑制劑的設(shè)計(jì)及分子對接研究[J];天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2013年04期

9 邵建華,高妍,袁振芳,馮琦;游離脂肪酸對大鼠肝臟和骨骼肌細(xì)胞PTP1B蛋白表達(dá)的影響[J];中華醫(yī)學(xué)雜志;1998年10期

10 郭靜;石琨;;PTP1B及基因芯片技術(shù)在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用[J];中國優(yōu)生與遺傳雜志;2012年05期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前6條

1 王兆峰;劉紅兵;姚艷雯;陳芳芳;宋勇;;PTP1B在Ⅰ-Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系[A];第13屆全國肺癌學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2013年

2 郭天劍;杜慶鋒;周淑蕓;;蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B對K562細(xì)胞的影響[A];第10屆全國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

3 郭天劍;杜慶鋒;周淑蕓;;蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B對K562細(xì)胞的影響[A];第10屆全國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

4 郭天劍;杜慶鋒;周淑蕓;;蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡與紅系分化的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

5 杜欣;肖志艷;;新型苯丙酸類PTP1B抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物學(xué)評價(jià)[A];2011年全國藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C];2011年

6 黃超;高立信;馮柏年;李佳;王文龍;;新型PTP1B抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性評價(jià)[A];第八屆全國化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2013年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 秦培潔;姜黃素對2型糖尿病模型大鼠及3T3-L1前脂肪細(xì)胞PTP1B通路的影響研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2014年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王保程;新型氟代PTP1B抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究[D];中國科學(xué)院研究生院(海洋研究所);2016年

2 周曉偉;PTP1B抑制劑的合成及體外活性檢測[D];天津科技大學(xué);2015年

3 李娜;刺五加有效成分及其抑制PTP1B、NF-κB活性研究[D];北華大學(xué);2016年

4 張薇;中草藥來源的新型蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)[D];中國科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2006年

5 原宇;2，2'-聯(lián)咪唑衍生物金屬配合物的合成、光譜學(xué)性質(zhì)及PTP1B酶抑制活性研究[D];山西大學(xué);2009年

6 岳錦俊;水楊醛縮氨基酸希夫堿氧釩—多吡啶三元配合物抑制PTP1B的研究[D];山西大學(xué);2009年

7 王巖;人PTP1B催化結(jié)構(gòu)域的克隆表達(dá)及其抑制劑的篩選[D];吉林大學(xué);2005年

8 李轉(zhuǎn)紅;樹莓化學(xué)成分及其抗氧化活性和PTP1B抑制活性的研究[D];石河子大學(xué);2015年

9 趙丹;PTP1B抑制劑結(jié)合過程及篩選方案的研究[D];大連理工大學(xué);2015年

10 李想;樹豆酮酸A對PTP1B過表達(dá)HepG2細(xì)胞胰島素信號通路的作用研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2015年

，

本文編號：680331