本文關(guān)鍵詞：埃他卡林對(duì)肺循環(huán)微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用及其藥理學(xué)特征

  更多相關(guān)文章： 肺動(dòng)脈高壓 埃他卡林 肺微動(dòng)脈 ATP敏感性鉀通道 血管舒張

【摘要】：肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一種嚴(yán)重的進(jìn)行性疾病,對(duì)人類的生命健康存在極大的威脅。PAH的主要表現(xiàn)為肺阻力血管收縮、肺血管的重構(gòu)、肺血管平滑肌增殖、管壁增厚、管腔狹窄閉塞從而使得肺動(dòng)脈壓升高,最終導(dǎo)致右心衰竭。據(jù)調(diào)查顯示,40歲以上人群PAH總患病率超過(guò)8%,這意味著全國(guó)有將近2500多萬(wàn)人患有PAH疾病[1]。PAH極難治愈,且死亡率極高,中位生存年限僅為2.8年,每年就有將近100萬(wàn)人死于PAH,隨著發(fā)病率的逐年上升,預(yù)計(jì)PAH的死亡率將在5年后躍居第三位[2,3]。PAH發(fā)病過(guò)程長(zhǎng)、持續(xù)發(fā)作并逐漸加重,隨著病情發(fā)展,癥狀將不斷惡化,PAH不僅嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,還會(huì)使家庭乃至整個(gè)社會(huì)的經(jīng)濟(jì)壓力驟然增加。目前為止仍未找到治療PAH的特效藥物,該病預(yù)后效果也不甚理想,臨床上治療PAH主要通過(guò)調(diào)節(jié)患者的肺動(dòng)脈舒縮功能障礙以緩解癥狀[5,6]。因此尋找有效的針對(duì)新靶點(diǎn)治療PAH的藥物至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn),ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)是調(diào)節(jié)阻力血管舒張和收縮功能的重要靶標(biāo)之一[7],PAH的形成與KATP通道功能的下降有關(guān)[8];本中心全新研究開(kāi)發(fā)的SUR2B/Kir6.1亞型KATP通道開(kāi)放劑埃他卡林(Iptakalim,Ipt)能夠在不影響體循環(huán)的情況下,選擇性降低肺動(dòng)脈高壓。Ipt可顯著抑制長(zhǎng)期低氧所致的肺動(dòng)脈高壓,可防治野百合堿誘發(fā)的大鼠肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭,也可顯著拮抗由內(nèi)皮素1(Endothelin-1,ET-1)誘發(fā)的肺動(dòng)脈壓升高,舒張ET-1收縮的大鼠肺血管[9]。研究結(jié)果表明Ipt是極富前景的PAH治療藥物。但目前對(duì)于Ipt擴(kuò)張肺循環(huán)微動(dòng)脈的作用特征、分子機(jī)制以及Ipt與臨床常用PAH治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的作用效果尚不清楚。為了闡明埃他卡林?jǐn)U張肺循環(huán)微動(dòng)脈的作用及其藥理學(xué)特征,本文主要通過(guò)DMT120CP微血管壓力-直徑監(jiān)測(cè)灌流技術(shù)研究Ipt擴(kuò)張Wistar大鼠肺微動(dòng)脈的作用特征、可能的分子機(jī)制以及與五類PAH治療藥物聯(lián)用對(duì)肺循環(huán)微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用特征。為臨床治療PAH奠定理論基礎(chǔ)。第一部分埃他卡林對(duì)肺循環(huán)微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用目的:本室前期研究表明,Ipt對(duì)腸系膜微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用具有管徑選擇性和壓力選擇性,隨著血管管徑大小增加,血管灌注壓力下降,ipt對(duì)體循環(huán)微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用呈現(xiàn)逐漸減弱甚至消失的趨勢(shì)。本文第一部分將ipt擴(kuò)張肺循環(huán)微動(dòng)脈的作用與其擴(kuò)張?bào)w循環(huán)微動(dòng)脈作用進(jìn)行對(duì)比,旨在了解ipt擴(kuò)張肺微動(dòng)脈的作用特征,為ipt在pah的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。方法:選取對(duì)肺循環(huán)阻力影響大的肺阻力血管作為研究對(duì)象(血管取自成年wistar雄性大鼠(180-220g)),運(yùn)用dmt120cp微血管壓力直徑監(jiān)測(cè)灌流技術(shù),采用不同灌注壓造成肺阻力血管灌流模型,研究正常生理灌注壓和肺動(dòng)脈高壓狀態(tài)下ipt的擴(kuò)血管作用特征、ipt對(duì)不同管徑肺微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用特征、以及不同灌注壓下ipt對(duì)缺氧肺微動(dòng)脈的擴(kuò)張情況。結(jié)果:ipt擴(kuò)張肺循環(huán)微動(dòng)脈的作用弱于擴(kuò)張?bào)w循環(huán)微動(dòng)脈的作用;ipt對(duì)不同灌注壓的肺微動(dòng)脈具有選擇性擴(kuò)張作用,隨著灌注壓下降,ipt擴(kuò)張肺微動(dòng)脈作用隨之減弱,在正常生理灌注壓下,ipt基本不呈現(xiàn)擴(kuò)張作用;對(duì)于不同管徑的肺微動(dòng)脈,ipt的擴(kuò)張作用沒(méi)有顯著性差異;ipt在常氧和低氧狀態(tài)下對(duì)肺血管的擴(kuò)張作用均有壓力選擇性,在正常灌注壓下,ipt擴(kuò)張缺氧狀態(tài)肺微動(dòng)脈的作用與常氧狀態(tài)的肺微動(dòng)脈相比顯著增強(qiáng)。在高壓條件下,ipt對(duì)缺氧和常氧的肺微動(dòng)脈擴(kuò)張作用不存在顯著性差異。結(jié)論:ipt治療pah的臨床劑量要高于高血壓7-10倍;ipt可以選擇性擴(kuò)張高壓狀態(tài)肺微動(dòng)脈而不擴(kuò)張正常壓力肺微動(dòng)脈;ipt對(duì)不同管徑肺微動(dòng)脈不存在選擇性的擴(kuò)張作用,可全面降低肺阻力血管壓力;ipt能改善正常壓力條件下缺氧肺微動(dòng)脈的收縮。第二部分埃他卡林?jǐn)U張肺循環(huán)微動(dòng)脈的分子機(jī)制目的:ipt是本室自行設(shè)計(jì)合成的新型katp通道sur2b/kir6.1亞型開(kāi)放劑,它可以選擇性擴(kuò)張肺循環(huán)微動(dòng)脈,但其擴(kuò)張肺微動(dòng)脈的分子機(jī)制尚不清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)肺血管張力調(diào)節(jié)起重要作用的內(nèi)皮依賴性舒張因子有三種:no、pgi2、edhf[10]。埃他卡林內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張肺微動(dòng)脈的作用是否與上述三種血管舒張因子有關(guān)不得而知,本文第二部分主要研究ipt擴(kuò)張肺微動(dòng)脈可能的分子機(jī)制,為ipt臨床治療pah提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:選取180-220μm的肺微動(dòng)脈,以40mmhg壓力灌注肺微動(dòng)脈,分別用gli、indo、l-name、ctx、apamin預(yù)處理30min以及去除血管內(nèi)皮細(xì)胞,運(yùn)用dmt120cp微血管壓力直徑監(jiān)測(cè)灌流技術(shù)觀察各種阻斷劑和肺微動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)ipt擴(kuò)張肺微動(dòng)脈作用的影響。結(jié)果:ipt擴(kuò)張肺微動(dòng)脈的作用能分別被gli、indo、l-name、ctx+apamin部分阻斷;ipt對(duì)內(nèi)皮損傷后的肺微動(dòng)脈基本不呈現(xiàn)擴(kuò)張作用;indo、l-name、CTX、Apamin聯(lián)合應(yīng)用能完全阻斷Ipt擴(kuò)張肺微動(dòng)脈作用,阻斷效果與內(nèi)皮損傷肺動(dòng)脈的效果一致。結(jié)論:Ipt擴(kuò)張肺微動(dòng)脈作用與KATP通道有關(guān),其擴(kuò)張作用具有完全的內(nèi)皮依賴性,主要通過(guò)NO、PGI2、EDHF三個(gè)途徑完成。第三部分埃他卡林與五類PAH藥物聯(lián)用對(duì)肺循環(huán)微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用目的:PAH病情嚴(yán)重,治療效果不佳且預(yù)后不良。迄今為止,國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)了許多靶向治療PAH內(nèi)皮損傷的藥物,例如西地那非和波生坦等[11]。研究發(fā)現(xiàn),PAH單一藥物療法能改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),提高患者運(yùn)動(dòng)能力,短期內(nèi)的死亡率下降40%左右。然而單一藥物療法的長(zhǎng)期生存率仍然非常低,每年P(guān)AH的死亡率約為15%[2,12,13]。因此聯(lián)合治療成為學(xué)者們關(guān)注的重點(diǎn)。方法:臨床上治療PAH的主要策略是使用擴(kuò)血管藥物,常用于擴(kuò)血管藥物主要有五大類。本部分運(yùn)用DMT120CP微血管壓力直徑監(jiān)測(cè)灌流技術(shù)研究波生坦、西地那非、曲前列尼爾、地爾硫卓、哌唑嗪這五類臨床治療PAH代表藥的擴(kuò)張肺微動(dòng)脈作用特征,并將其與新型KATP通道開(kāi)放劑Ipt聯(lián)用,觀察藥物聯(lián)用擴(kuò)張肺微動(dòng)脈的作用特征。結(jié)果:哌唑嗪、西地那非、曲前列尼爾、波生坦、地爾硫卓五類PAH藥物在一定濃度范圍內(nèi)均能擴(kuò)張大鼠肺微動(dòng)脈,且呈現(xiàn)一定的濃度依賴性。埃他卡林和哌唑嗪聯(lián)用與兩藥單獨(dú)應(yīng)用相比,對(duì)肺微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用沒(méi)有明顯改善。埃他卡林與西地那非聯(lián)用,在肺動(dòng)脈高壓狀態(tài)下,西地那非能降低埃他卡林?jǐn)U張肺微動(dòng)脈的EC50值。埃他卡林與曲前列尼爾聯(lián)用發(fā)現(xiàn),曲前列尼爾在低濃度范圍內(nèi)能增強(qiáng)埃他卡林的擴(kuò)血管作用,降低其EC50值。埃他卡林與波生坦聯(lián)用發(fā)現(xiàn),波生坦能增強(qiáng)埃他卡林?jǐn)U張肺微動(dòng)脈作用,提高其對(duì)肺微動(dòng)脈的舒張率,降低EC50值。埃他卡林與地爾硫卓聯(lián)用發(fā)現(xiàn),埃他卡林能增強(qiáng)地爾硫卓的擴(kuò)血管作用。結(jié)論:埃他卡林分別與西地那非、曲前列尼爾、波生坦和地爾硫卓聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng),聯(lián)合用藥可降低用藥劑量,增強(qiáng)藥效。
【關(guān)鍵詞】：肺動(dòng)脈高壓 埃他卡林 肺微動(dòng)脈 ATP敏感性鉀通道 血管舒張
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 縮略詞表5-7
• 中文摘要7-10
• Abstract10-14
• 前言14-17
• 第一部分 埃他卡林對(duì)肺循環(huán)微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用17-31
• 前言17-18
• 材料與方法18-22
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料18
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法18-22
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果22-28
• 1. 埃他卡林對(duì)肺循環(huán)和體循環(huán)微動(dòng)脈擴(kuò)張作用的比較22-23
• 2. 埃他卡林?jǐn)U張肺微動(dòng)脈與其血管壓力之間的關(guān)系23-24
• 3. 埃他卡林?jǐn)U張肺微動(dòng)脈與其管徑大小之間的關(guān)系24-25
• 4. 埃他卡林在缺氧條件下對(duì)肺微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用25-28
• 結(jié)語(yǔ)28-29
• 討論29-31
• 第二部分 埃他卡林?jǐn)U張肺循環(huán)微動(dòng)脈的分子機(jī)制31-43
• 前言31-32
• 材料與方法32-35
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料32
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法32-35
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果35-40
• 1. 埃他卡林?jǐn)U張肺微動(dòng)脈作用的內(nèi)皮依賴性特征35
• 2. 格列本脲對(duì)埃他卡林?jǐn)U張肺微動(dòng)脈作用的影響35-36
• 3. 吲哚美辛對(duì)埃他卡林?jǐn)U張肺微動(dòng)脈作用的影響36-37
• 4. L-NAME對(duì)埃他卡林?jǐn)U張肺微動(dòng)脈作用的影響37-38
• 5. CTX和Apamin對(duì)埃他卡林?jǐn)U張肺微動(dòng)脈作用的影響38
• 6. 埃他卡林?jǐn)U張肺微動(dòng)脈作用的內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)制38-40
• 結(jié)語(yǔ)40-41
• 討論41-43
• 第三部分 埃他卡林與五類肺動(dòng)脈高壓藥物聯(lián)用對(duì)肺循環(huán)微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用43-62
• 前言43-44
• 材料與方法44-46
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料44
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法44-46
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果46-59
• 1. 埃他卡林與哌唑嗪聯(lián)用擴(kuò)張肺微動(dòng)脈的作用46-47
• 2. 埃他卡林與西地那非聯(lián)用擴(kuò)張肺微動(dòng)脈的作用47-48
• 3. 埃他卡林與曲前列尼爾聯(lián)用擴(kuò)張肺微動(dòng)脈的作用48-49
• 4. 埃他卡林與波生坦聯(lián)用擴(kuò)張肺微動(dòng)脈的作用49-54
• 5. 埃他卡林與地爾硫卓聯(lián)用擴(kuò)張肺微動(dòng)脈的作用54-59
• 結(jié)語(yǔ)59-60
• 討論60-62
• 全文總結(jié)62-64
• 參考文獻(xiàn)64-71
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷71-72
• 致謝72

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前9條

1 駱秉銓;微循環(huán)概念的延伸及爭(zhēng)議[J];中國(guó)微循環(huán);2003年04期

2 李新芝;司軍強(qiáng);李麗;趙磊;馬克濤;;微動(dòng)脈段標(biāo)本的全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)[J];山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2011年03期

3 史曉瑞,董明敏,姜泗長(zhǎng),董民聲,修瑞娟;豚鼠耳蝸微動(dòng)脈自律運(yùn)動(dòng)的連續(xù)觀察及分析[J];中華耳鼻咽喉科雜志;1998年05期

4 譚小艷;楊吉文;茆永琴;牛建濤;白倫;;絲素材料植入大鼠皮下微動(dòng)脈生成過(guò)程及形態(tài)學(xué)變化[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2010年08期

5 馬克濤;李新芝;李麗;張治平;趙磊;朱賀;司軍強(qiáng);;豚鼠不同部位微動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞電生理學(xué)特性的比較[J];生理學(xué)報(bào);2010年05期

6 錢樺;袁龍慶;曾司魯;袁豫;;同時(shí)顯示腦內(nèi)微動(dòng)脈和微靜脈的方法[J];解剖學(xué)雜志;1989年03期

7 駱秉銓;微循環(huán)結(jié)構(gòu)功能的某些研究進(jìn)展[J];中國(guó)微循環(huán);1999年03期

8 黃巧冰,金春華,黃緒亮;內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在血小板激活因子介導(dǎo)的游離微動(dòng)脈收縮中的作用[J];中國(guó)微循環(huán);2001年01期

9 ;[J];;年期

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 陳筠;埃他卡林對(duì)肺循環(huán)微動(dòng)脈的擴(kuò)張作用及其藥理學(xué)特征[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

2 譚小艷;多孔絲素膜材料中微動(dòng)脈生成模式的研究[D];蘇州大學(xué);2010年

，

本文編號(hào)：519198