本文關(guān)鍵詞：新目安眼用即型凝膠基質(zhì)配比及與普通凝膠體內(nèi)外藥動學(xué)特性比較研究

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【摘要】：目的:探索新目安眼用即型凝膠相變過程對離體角膜滲透及兔眼內(nèi)房水中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)特性的影響,并與普通凝膠比較,從而評價該即型凝膠的劑型特征,為藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)及臨床運(yùn)用提供依據(jù)。方法:采用傾斜法測定溫敏性即型凝膠相變溫度,單因素考察即型凝膠基質(zhì)泊洛沙姆407、泊洛沙姆188對溫敏型即型凝膠相變溫度的影響,根據(jù)溫敏型即型凝膠對相變溫度的要求確定各基質(zhì)濃度的取值范圍。在此基礎(chǔ)上,以模擬淚液稀釋前后的相變溫度T1(℃)、T2(℃)為指標(biāo),通過星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法篩選泊洛沙姆407、泊洛沙姆188溫敏型即型凝膠基質(zhì)配比,確定處方組成。采HPLC法測定新目安眼用即型凝膠中更昔洛韋的含量,以甲醇-水(5:95)為流動相,采用Phenomenex C18柱,檢測波長252nm,流速1.0m L/min,并進(jìn)行體內(nèi)定量分析的方法學(xué)考察。以生理鹽水作對照,新目安眼用即型凝膠作為受試物,進(jìn)行兔眼部刺激性試驗(yàn),為后續(xù)離體角膜滲透性及兔眼內(nèi)房水轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)的研究提供依據(jù)。采用離體兔角膜滲透試驗(yàn)法,對比研究新目安眼用即型凝膠與普通凝膠離體角膜滲透特征,建立藥物離體角膜滲透動力學(xué)方程,求出角膜最大滲透量達(dá)50%所需要的時間t50,角膜累積滲透百分率最大值。以新西蘭家兔為試驗(yàn)對象,采用眼部給予新目安眼用即型凝膠和普通凝膠后,不同時間點(diǎn)取房水,測定更昔洛韋含量,建立藥物在房水中的轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)方程,計算體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)參數(shù)(如吸收半衰期、消除半衰期、達(dá)峰時間、達(dá)峰濃度、AUC等)。對比新目安眼用即型凝膠與普通凝膠在兔眼內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)特性的差別。結(jié)果:單因素考察實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:泊洛沙姆407、泊洛沙姆188的濃度對溫敏型即型凝膠的相變溫度影響顯著,泊洛沙姆407的濃度越大相變溫度越低,泊洛沙姆188的濃度越大相變溫度越高,即型凝膠基質(zhì)泊洛沙姆407的濃度16%~24%和泊洛沙姆188的濃度在0%~10%的范圍內(nèi)的配比能夠形成溫敏型即型凝膠,但需要進(jìn)一步優(yōu)化。通過星點(diǎn)設(shè)計-效應(yīng)面法得到相變溫度與基質(zhì)濃度的擬合方程為(A:泊洛沙姆407、B:泊洛沙姆188):T1=26-15.25×A-1.87×B-9.05×A×B+4.56×A2-9.09×B2 T2=38.23-20.11×A+5.3×B-13.88×A×B+4.62×A2-8.89×B2經(jīng)過處方篩選及驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),最終確定新目安眼用即型凝膠的基質(zhì)配比組成為:泊洛沙姆407為19.34%、泊洛沙姆188為1.73%。按新目安眼用即型凝膠中更昔洛韋含量測定的色譜條件得分離度為1.8,陰性無干擾,理論塔板數(shù)為8000,對稱因子0.98,方法學(xué)考察結(jié)果為:新目安眼用即型凝膠中更昔洛韋的濃度在0.556μg/m L~55.6μg/m L范圍內(nèi)時峰面積對濃度的線性關(guān)系良好,Y=2.25+29.35C(R2=0.9999,F=339111,P=0.0001)(n=7),精密度的RSD=0.12%(n=6),重復(fù)性的RSD=2.46%(n=6),供試液在24h穩(wěn)定(RSD=0.27%),平均加樣回收率為97.44%,RSD=1.27%(n=6),新目安眼用即型凝膠中更昔洛韋的含量為1.086 mg/g(n=6)。刺激性實(shí)驗(yàn)表明,新目安眼用即型凝膠對兔眼的刺激性等同于生理鹽水(無刺激性),說明該制劑符合眼科用藥安全范圍。離體角膜滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果:新目安即型凝膠離體角膜滲透規(guī)律符合負(fù)指數(shù)模型,其回歸方程為:Y=0.854338*EXP(-16.6755/t),普通凝膠離體角膜滲透規(guī)律符合韋布爾函數(shù)模型,其回歸方程為:Y=0.702493*(1-EXP(-((t+3.3767)/66.9868)^1.1448)),在藥物離體角膜滲透速度方面,即型凝膠的t50%=20.59(min)短于普通凝膠(t50%=46.30(min)),另一方面比較兩者的藥物累積滲透量,即型凝膠的藥物累積滲透最大量為80.81%,普通凝膠的藥物累積滲透最大量為70.00%。眼內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果:新目安眼用即型凝膠房水中更昔洛韋轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)方程為:C=18.94*EXP(-0.0154t)-18.94*EXP(-0.07985t),普通凝膠房水中更昔洛韋轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)方程為:C=15.42*EXP(-0.0153t)-15.42*EXP(-0.0488t),說明兩者在兔眼內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理相同。從各藥動學(xué)參數(shù)比較分析,新目安眼用即型凝膠的達(dá)峰時間為25.21min,達(dá)峰濃度為10.32μg/m L,吸收半衰期為8.679 min,AUC為992.4min*μg/m L,而普通凝膠達(dá)峰時間為34.63 min,達(dá)峰濃度6.232μg/m L,吸收半衰期為31.07 min,AUC為691.4 min?μg/m L。新目安眼用即型凝膠及普通凝膠體內(nèi)相關(guān)性評價結(jié)果表明,新目安眼用即型凝膠及普通凝膠中更昔洛韋在離體角膜滲透特性與眼內(nèi)房水轉(zhuǎn)運(yùn)中的藥物濃度皆存在良好的相關(guān)性,新目安眼用即型凝體內(nèi)外相關(guān)性回歸方程為:?a=1.243?r+3.475(F=253.9,R2=0.9769,P=0.00010.05),普通凝膠體內(nèi)外相關(guān)性回歸方程為:?a=2.325?r-19.69(F=107.2,R2=0.9554,P=0.00010.05)。結(jié)論:新目安眼用即型凝膠給藥后從液體轉(zhuǎn)變成半固體,存在相變過程,導(dǎo)致藥物無論是離體角膜滲透還是兔眼內(nèi)房水轉(zhuǎn)運(yùn)AUC皆顯著增加,相變時ΔH最大,而普通凝膠ΔH=0,所以即型凝膠與普通凝膠離體角膜滲透的動力學(xué)方程不同,即離體角膜滲透機(jī)理不同,離體角膜滲透速度快于普通凝膠,是普通凝膠的2.249倍,即型凝膠離體角膜滲透總量多于普通凝膠,累積滲透百分率是普通凝膠的1.154倍。即型凝膠兔眼內(nèi)房水轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)的模型等同于普通凝膠,說明即型凝膠兔眼內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理與普通凝膠相同,即型凝膠的達(dá)峰時間快于普通凝膠,tmax是普通凝膠的1.37倍即型凝膠的達(dá)峰濃度高于普通凝膠,Cmax是普通凝膠的1.66倍,AUC大于普通凝膠,是普通凝膠的1.44倍,吸收半衰期短于普通凝膠,是普通凝膠的1.64倍,消除半衰期等同于普通凝膠。研究結(jié)果說明即型凝膠與普通凝膠相比不僅縮短了藥物起效的時間,而且增加了藥物的生物利用度。這種特性可能是由于其獨(dú)特的相變機(jī)機(jī)制(由液態(tài)轉(zhuǎn)變成半固態(tài)),將相變潛能轉(zhuǎn)變成了促進(jìn)藥物角膜滲透的動能,從而增加了藥物進(jìn)入角膜的總量,縮短藥物的起效時間,據(jù)此推測,該即型凝膠可以最大限度地發(fā)揮藥效,達(dá)到臨床用藥要求。
【關(guān)鍵詞】：即型凝膠 更昔洛韋 星點(diǎn)設(shè)計 泊洛薩姆 離體角膜滲透 房水
【學(xué)位授予單位】：湖南中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R96
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-13
• 引言13-15
• 第一部分 新目安眼用即型凝膠的基質(zhì)配比研究15-24
• 1 實(shí)驗(yàn)材料15-16
• 1.1 試藥15
• 1.2 儀器15-16
• 2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果16-22
• 2.1 新目安眼用即型凝膠制備基本方法16
• 2.2 配制人工淚液16
• 2.3 新目安眼用即型凝膠相變溫度的測定16
• 2.4 單因素考察即型凝膠基質(zhì)對相變溫度的影響16-18
• 2.5 星點(diǎn)設(shè)計篩選溫敏型即型凝膠基質(zhì)配比18-19
• 2.6 統(tǒng)計分析19-22
• 2.7 處方驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)22
• 3 小結(jié)與討論22-24
• 第二部分 新目安眼用即型凝膠離體角膜滲透實(shí)驗(yàn)研究24-37
• 1 實(shí)驗(yàn)材料24-25
• 1.1 試劑與試藥24
• 1.2 儀器設(shè)備24-25
• 1.3 實(shí)驗(yàn)動物25
• 2 實(shí)驗(yàn)方法25-35
• 2.1 新目安眼用即型凝膠中更昔洛韋含量測定的研究25-29
• 2.2 離體角膜滲透試驗(yàn)研究29-30
• 2.3 離體角膜滲透實(shí)驗(yàn)基本方法30
• 2.4 離體角膜滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果30-35
• 3 結(jié)果分析與討論35-37
• 第三部分 新目安即型凝膠與普通凝膠兔眼內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)特性研究37-48
• 1 實(shí)驗(yàn)材料37-38
• 1.1 試藥37-38
• 1.2 儀器設(shè)備38
• 1.3 實(shí)驗(yàn)動物38
• 2 試驗(yàn)方法及內(nèi)容38-41
• 2.1 兔眼部刺激性試驗(yàn)38-40
• 2.2 房水中更昔洛韋含量測定方法40
• 2.3 兔眼內(nèi)房水轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)試驗(yàn)研究40-41
• 3 兔眼內(nèi)房水轉(zhuǎn)運(yùn)動力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果41-47
• 3.1 高效液相法測定各樣品中更昔洛韋的濃度41-42
• 3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析42-45
• 3.3 體內(nèi)外相關(guān)性評價45-47
• 4 結(jié)果分析與討論47-48
• 總結(jié)與展望48-49
• 致謝49-50
• 參考文獻(xiàn)50-53
• 綜述 眼用即型凝膠劑的類型和制備工藝研究現(xiàn)狀53-61
• 參考文獻(xiàn)58-61

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：514686