本文關(guān)鍵詞：LY2874455的合成工藝研究及其類似物的設(shè)計、合成與活性篩選，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病,已有資料表明,多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展與酪氨酸蛋白激酶密切相關(guān)。成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)是近十年來研究比較多的一類酪氨酸蛋白激酶,FGFRs在調(diào)控腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移、血管增生和存活方面發(fā)揮著重要的作用。然而FGFR激活突變和過表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),例如乳腺癌,膀胱癌,肺癌,子宮頸癌,多發(fā)性骨髓瘤,肝癌和腎癌等。因此,FGFR酪氨酸蛋白激酶抑制劑治療腫瘤具有重要的價值。FGFR小分子抑制劑包括非選擇性和選擇性抑制劑,目前處于FDA臨床和臨床前研究階段FGFR抑制劑有數(shù)十種。本課題以FGFR作為研究靶點,以禮來公司基于吲唑乙烯類開發(fā)的一個具有選擇性泛抑制FGFR特性的小分子化合物L(fēng)Y2874455作為先導(dǎo)化合物,對其合成工藝進(jìn)行研究,通過研究反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、當(dāng)量比等條件及路線中間體的選擇對收率的影響,探索出了3條改進(jìn)路線且都為后續(xù)所設(shè)計化合物的合成提供了重要的中間體及簡單、便利、經(jīng)濟(jì)的合成路線。根據(jù)LY2874455藥效結(jié)構(gòu)的特征,進(jìn)一步對LY2874455進(jìn)行類似物設(shè)計,總共合成了36個新化合物,對所有的化合物進(jìn)行了FGFR2體外活性測試并對其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析和討論。實驗研究發(fā)現(xiàn),大部分化合物對FGFR2都有一定程度的抑制作用,其中有9個化合物表現(xiàn)出與LY287445相當(dāng)?shù)囊种苹钚浴＿x擇了其中4個化合物進(jìn)一步測定對FGFR過表達(dá)KATO-3胃癌細(xì)胞的抑制作用,也顯示出較好的結(jié)果,其中A12和A14兩化合物相對其他化合物與陽性對照活性比較接近,進(jìn)一步的藥理實驗篩選還在進(jìn)行中。
【關(guān)鍵詞】：成纖維細(xì)胞生長因子受體 FGFR酪氨酸激酶抑制劑 LY2874455 工藝研究 生物活性
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914;O621.3
【目錄】：

• 摘要3-4
• abstract4-5
• 縮略詞對照表5-8
• 第一章 前言8-20
• 1.1 概述8-9
• 1.2 酪氨酸蛋白激酶9-11
• 1.2.1 酪氨酸蛋白激酶簡介9
• 1.2.2 酪氨酸蛋白激酶的分類9-11
• 1.3 成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)11-13
• 1.3.1 FGFRs簡介11-12
• 1.3.2 FGFs信號的激活和傳導(dǎo)12-13
• 1.4 FGFR抑制劑13-19
• 1.4.1 單克隆抗體和多肽類14
• 1.4.2 FGFR小分子抑制劑14-19
• 1.5 FGFR小分子抑制劑研究新策略19-20
• 第二章 LY2874455合成工藝研究20-33
• 2.1 化合物 LY2874455 介紹20-21
• 2.2 LY2874455合成工藝探究21-26
• 2.2.1 LY2874455的合成路線21-22
• 2.2.2 改進(jìn)方案Ⅰ22-24
• 2.2.3 改進(jìn)方案Ⅱ24-25
• 2.2.4 改進(jìn)方案Ⅲ25-26
• 2.3 本章小結(jié)26-27
• 2.4 實驗部分27-33
• 2.4.1 中間體化合物的合成步驟以及相關(guān)譜圖數(shù)據(jù)27-33
• 第三章 目標(biāo)化合物的設(shè)計與合成33-63
• 3.1 基于化合物L(fēng)Y2874455的設(shè)計思路33-34
• 3.2 目標(biāo)化合物的合成34-37
• 3.2.1 A系列化合物的合成34-35
• 3.2.2 B系列化合物的合成35-36
• 3.2.3 C系列化合物的合成36-37
• 3.3 本章小結(jié)37
• 3.4 實驗部分37-63
• 3.4.1 試驗試劑和儀器37-38
• 3.4.2 部分中間體化合物的合成步驟以及相關(guān)譜圖數(shù)據(jù)38-42
• 3.4.3 終產(chǎn)物合成步驟以及相關(guān)譜圖數(shù)據(jù)42-63
• 第四章 目標(biāo)化合物的藥理活性研究63-73
• 4.1 FGFR酪氨酸激酶抑制活性體外篩選試驗63-69
• 4.1.1 原理和方法63
• 4.1.2 實驗結(jié)果63-68
• 4.1.3 構(gòu)效關(guān)系總結(jié)68-69
• 4.2 體外細(xì)胞活性篩選試驗69-70
• 4.2.1 方法和原理69
• 4.2.2 化合物的實驗結(jié)果與分析69-70
• 4.3.實驗部分70-73
• 4.3.1 通用方法70-71
• 4.3.2 酶聯(lián)免疫吸附試驗71
• 4.3.3 MTT法測化合物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用71-73
• 研究與展望73-74
• 致謝74-76
• 參考文獻(xiàn)76-81
• 附錄81-107

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 Bao-Li Li;Fang Xiao;Wen-Chao Lu;Yu-Yun Sun;Jin Zhu;Jian Li;;Discovery and synthesis of N~2,N~4-substitued-cycloalkyl[d]pyrimidine-2,4-diamine analogs: The first examples of small-molecular FGFR-1 activator[J];Chinese Chemical Letters;2014年07期

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4 金e

本文編號：494690