本文關(guān)鍵詞：TASK-3調(diào)節(jié)劑和TRPC4抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本論文分為兩個(gè)部分：第一部分為TASK3調(diào)節(jié)劑的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)效關(guān)系研究,第二部分為TRPC4抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和構(gòu)效關(guān)系研究。TWIK相關(guān)的酸敏感型鉀離子通道(TWIK-related acid-sensitive K+ channel, TASK)是一類負(fù)責(zé)靜息狀態(tài)下背景K+電流的雙孔鉀離子通道。主要分布于神經(jīng)系統(tǒng),腎上腺皮質(zhì)和乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等惡性腫瘤中,參與了多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng),醛固酮的分泌和細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移等,有望成為一種新型的腫瘤標(biāo)記物和抗腫瘤治療靶點(diǎn)。我們課題組在對(duì)實(shí)驗(yàn)室化合物進(jìn)行TASK-3通道活性篩選時(shí)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)對(duì)TASK-3具有較強(qiáng)激動(dòng)效應(yīng)的陽性化合物ZRT435f,其在0mV時(shí),10μM濃度條件下可顯著增強(qiáng)TASK-3 (CHO-K1細(xì)胞)電流(I/I0=3.554-0.47)。本課題基于ZRT435f基本母核,對(duì)其左側(cè)苯環(huán)和A、B、C三個(gè)區(qū)域進(jìn)行了初步的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化,設(shè)計(jì)并合成了27個(gè)化合物,得到了對(duì)TASK-3具有顯著激動(dòng)效應(yīng)的化合物C3(I/I0=6.37-0.96),以及對(duì)TASK-3具有強(qiáng)烈抑制作用并改變TASK-3通道電流特性的化合物B13和B17(I/I0分別為0.31-0.07,0.31+0.04),總結(jié)了初步的構(gòu)效關(guān)系,為后期工作的進(jìn)一步開展打下了基礎(chǔ)。瞬時(shí)感受器電位C離子通道(Transient Receptor Potential Canonical channels, TRPC)是一類非特異性的Ca2+通道超家族。它分布廣泛,參與機(jī)體多種生理活動(dòng)的調(diào)節(jié),如神經(jīng)肌肉的興奮、遞質(zhì)的釋放和細(xì)胞的增殖凋亡等。TRPC4作為該家族中的重要成員,其研究得到了廣泛關(guān)注。中科院上海藥物研究所朱熹研究員課題組通過高通量篩選得到了一活性較好的陽性化合物ML401,其對(duì)TRPC4的半數(shù)抑制濃度IC5o為1.05μM。我們基于其母核結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)合成了一系列1-H-苯并咪唑-2-胺類衍生物,部分化合物對(duì)TRPC4具有較好的抑制活性,其中化合物18活性(ICs=0.65μM)顯著優(yōu)于陽性化合物ML401,我們還總結(jié)了初步的構(gòu)效關(guān)系,這為本課題的后續(xù)研究奠定了較好的基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：TASK-3激動(dòng)劑 TASK-3抑制劑 TRPC4抑制劑 結(jié)構(gòu)修飾
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-10
• 第一章 TASK-3調(diào)節(jié)劑的設(shè)計(jì)、合成及其構(gòu)效關(guān)系研究10-28
• 第一節(jié) 背景介紹10-16
• 第二節(jié) 研究思路16-26
• 本章小結(jié)和下一步工作計(jì)劃26-28
• 第二章 TRPC4抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及其構(gòu)效關(guān)系研究28-38
• 第一節(jié) 背景介紹28-33
• 第二節(jié) 研究思路33-37
• 本章小結(jié)及下一步工作計(jì)劃37-38
• 第三章 全文總結(jié)38-39
• 第四章 實(shí)驗(yàn)部分39-74
• 第一節(jié) TASK-3調(diào)節(jié)劑的合成部分39-63
• 第二節(jié) TRPC4抑制劑的合成部分63-70
• 第三節(jié) 生物學(xué)實(shí)驗(yàn)部分70-74
• 參考文獻(xiàn)74-79
• 附錄一79-81
• 附錄二81-82
• 致謝82

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1 潘雯;TASK-3調(diào)節(jié)劑和TRPC4抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究[D];華東師范大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：TASK-3調(diào)節(jié)劑和TRPC4抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：490769