本文關鍵詞：苯并三嗪衍生物SR-H22質量控制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：藥品質量控制研究對于新藥研發(fā)極為重要。質量控制不僅需針對原料藥及制劑,還需對輔料、內外包裝材料、生產、儲存和運輸?shù)攘魍ōh(huán)節(jié);對于藥品的安全可控起著決定性的意義。苯并三嗪-1,4-二氧化物衍生物SR-H22為本課題組研制合成的生物還原劑衍生物,本研究對抗腫瘤活性化合物SR-H22的質量控制進行了研究。一SR-H22的制備及其各中間體熔點、紫外及液相保留時間的測定參照本課題組已有路線制備SR-H22,并對各中間體的熔點、紫外、含量進行測定。二SR-H22質量控制研究(一)SR-H22含量測定方法的建立建立了化合物SR-H22含量測定的高效液相色譜法,其色譜條件為:色譜柱:Diamond C18Column(250mm×4.6mm,5um);流動相:乙腈-水(25:75,V/V);檢測波長:243nm;流速:1.0ml·min-1;進樣濃度:25ug·ml-1;進樣體積:20ul;柱溫:35℃。液相方法建立后,對其靈敏度、精密度、重現(xiàn)性、線性范圍等進行了考察,表明該液相方法穩(wěn)定可靠,可用于SR-H22的含量測定。在該色譜條件下,理論塔板數(shù)按SR-H22峰計算不低于7000,分離度不小于1.5。經(jīng)過方法學考察,本品在5ug·ml-1-100ug·ml-1(r=0.9979),峰面積與濃度呈現(xiàn)良好的線性關系,線性方程:Y=1.8105×105X-3.2081×105,檢測限和定量限分別為1ng及3ng,日內精密度、日間精密度RSD考察均小于2%。(二)SR-H22有關物質檢查方法的建立建立了SR-H22的有關物質的檢查方法,其色譜條件為:色譜柱:Diamond C18(250mm×4.6mm,5um);流動相:乙腈-水(25:75,V/V);檢測波長243nm;流速:1.0ml·min-1;進樣濃度:100ug·ml-1;進樣體積20ul;柱溫:35℃。考察了酸、堿、氧化、高溫、強光對SR-H22原料藥的影響。試驗結果表明:SR-H22在1mol·L-1HCl、30%H2O2、強光照射、105℃烘箱中放置12h,均未發(fā)現(xiàn)明顯降解產物;表明SR-H22在強酸、氧化、強光及高溫條件下是穩(wěn)定的。但在1mol·L-1Na OH堿性環(huán)境中,常溫放置1h及可發(fā)現(xiàn)明顯降解產物產生,主峰純度下降為80%;若進一步加熱,則會發(fā)現(xiàn)主峰完全消失,轉變?yōu)榻到猱a物。用上述色譜方法能夠使主峰及降解產物完全分離。應用HPLC-MS/MS對降解產物進行分析,具體內容如下:色譜條件同前，，檢測m/z為163有關物質2樣品溶液,采用SIM模式分析分析,當Fragmentor為110V時,m/z為163的正離子峰響應最佳。同理,對m/z為147有關物質1采取相同的實驗方式考察,發(fā)現(xiàn)當Fragmentor為90V時,m/z為147的正離子峰響應最佳�？疾炫鲎材芰�:當檢測離子m/z為163時,Fragmentor為110V,Collision Energy設置為14V、22V、30V、42V;在不同碰撞能量下,m/z為39、44、65、80、91、133、163的碎片峰均有出現(xiàn),推測子離子結構。當檢測離子m/z為147時,Fragmentor為90V,Collision Energy設置為18V、22V、26V、46V;在不同碰撞能量下,m/z為39、65、91、147的碎片峰均有出現(xiàn),推測子離子結構。并確定有關物質2為合成中間體SR-H02。(三)SR-H22殘留溶劑的測定為了確保藥品的安全,需對殘留溶劑進行測定。用氣相色譜法建立了SR-H22中4種殘留溶劑的測定方法,具體方法如下:色譜柱:DB-WAX(30m×0.45mm,0.85um)毛細管色譜柱;載氣:高純氮氣;檢測器:FID檢測器。采用程序升溫,柱溫:起始溫度35℃至200℃,保持6min,柱頭壓:4psi。進樣口溫度:220℃,檢測器溫度:250℃。頂空瓶溫度:75℃;定量環(huán):90℃;傳送帶:100℃。分流進樣,DMSO為溶劑,測定殘留溶劑的含量。方法建立后:對其靈敏度、精密度、重現(xiàn)性及線性范圍等進行考察,表明本法可用于SR-H22的殘留溶劑的測定。保持7min 35℃/min速率(四)穩(wěn)定性試驗影響因素試驗SR-H22樣品在高溫(60℃)、高濕(92%+5%)和強光照射(4500lx+500lx)條件下開口放置10天,于第5、10天取樣檢驗,了解SR-H22降解產物。試驗結果表明SR-H22原料藥在高溫、高濕和強光照射試驗條件下放置10天穩(wěn)定;外觀、性狀、含量及有關物質均未見明顯變化。(五)對起始原料SR-H01、合成中間體SR-H02建立了高效液相色譜分析方法SR-H01的液相分析方法為:色譜柱Dikma Diamonsil C18(250mm×4.6mm,5um)流動相:乙腈-水(45:55,V/V),檢測波長225nm,流速:1.0ml·min-1,柱溫35℃,進樣體積:20ul。在該液相方法上進行了方法學考察,SR-H01的檢測限(LOD)為2ng,定量限(LQD)為6ng;在10ug·ml-1-150ug·ml-1范圍內線性關系良好,方法精密度、日內日間精密度均小于2%。SR-H02液相分析方法同SR-H22:色譜柱Dikma Diamonsil C18(250mm×4.6mm,5um)流動相:乙腈-水(25:75,V/V),檢測波長238nm,流速:1.0ml·min-1,柱溫35℃,進樣體積:20ul。在該液相方法上進行了方法學考察,SR-H02的檢測限(LOD)為1ng,定量限(LQD)為3ng;在5ug·ml-1-100ug·ml-1范圍內線性關系良好,方法精密度、日內日間精密度均小于2%。(六)理化性質及檢查采用薄層色譜法、紫外分光光度法、高效液相色譜法對樣品及對照品進行了鑒別測定。根據(jù)《中國藥典》2015版第四部通則要求,對三批樣品(批號:20151106、20151109、20151113)進行了理化性質(性狀、溶解度、p H、熔點等)、無機檢查。本品為黃色粉末,無嗅。在甲醇、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中微溶,在水、0.1mol·L-1鹽酸,0.1mol·L-1氫氧化鈉中極微溶解,熔點為212.3℃-213.5℃,無引濕性。無機檢查結果顯示:氯化物0.01%、硫酸鹽0.04%、干燥失重20ppm、砷鹽2ppm、熾灼殘渣0.2%。(七)小結參照《中國藥典》2015版、《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》的內容,建立SR-H22的原料藥質量標準研究辦法;驗證其專屬性,并對其堿破壞樣品中的兩個有關物質峰進行定性分析;并進行了殘留溶劑測定及影響因素試驗,為苯并三嗪衍生物SR-H22的進一步研究提供了實驗依據(jù)。
【關鍵詞】：苯并三嗪 SR-H22原料藥 含量測定 有關物質 有機殘留 穩(wěn)定性
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R927.2
【目錄】：

• 摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 前言13-17
• 第一章 SR-H22的合成及結構表征17-24
• 一 儀器與試劑17-19
• 二 SR-H22各中間體物理特性19-24
• 第二章 SR-H22質量標準研究24-89
• 第一節(jié) 含量測定方法的建立24-36
• 一 液相方法的選擇24-31
• 二 系統(tǒng)適用性試驗考察31-32
• 三 SR-H22液相的方法學考察32-36
• 第二節(jié) HPLC分離有關物質36-53
• 一 有關物質分析方法的建立與驗證36-38
• 二 有關物質方法的驗證38-43
• 三 有關物質HPLC-MS分析43-53
• 第三節(jié) 有機殘留溶劑的測定53-61
• 一 氣相色譜條件考察53-55
• 二 系統(tǒng)適用性試驗及結果55-56
• 三 殘留溶劑測定方法學考察56-61
• 第四節(jié) 起始原料SR-H01的含量測定61-68
• 一 含量測定方法的選擇61-64
• 二 含量測定方法的考察64-68
• 第五節(jié) 重要中間體SR-H02的含量測定68-76
• 一 含量測定方法的選擇68-72
• 二 含量測定方法的考察72-76
• 第六節(jié) 原料藥穩(wěn)定性研究76-78
• 一 影響因素試驗方法及結果76-78
• 第七節(jié) 鑒別方法的建立78-81
• 一 薄層色譜法78-79
• 二 光譜法79-81
• 第八節(jié) 理化性質與檢查81-89
• 一 理化性質81-85
• 二 無機檢查85-89
• 第三章 討論89-91
• 第四章 結論91-92
• 參考文獻92-94
• 致謝94-95
• 個人簡歷95

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