本文關(guān)鍵詞：抗菌分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：自1940年青霉素正式用于臨床以來,抗生素的耐受性問題已成為人們關(guān)注的問題,開發(fā)合成新型的抗生素是解決這一難題的重要途徑。本文對(duì)抗菌肽,β-內(nèi)酰胺類中的頭孢菌素類以及磺胺類抗菌藥物分子分別進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系研究,并設(shè)計(jì)了理論上活性更高的分子,對(duì)于將來進(jìn)行相關(guān)抗菌藥物的研發(fā)具有理論指導(dǎo)意義。主要的研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:①抗菌肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究:結(jié)構(gòu)表征是肽定量構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。我們以12殘基抗菌肽為研究對(duì)象,對(duì)比評(píng)價(jià)了FASGAI、NNAAIndex、ST-scale、ISA-ECI、z-scales、MS-WHIM、SZOTT、T-scale、VHSE和VSTV等10種肽結(jié)構(gòu)表征方法的表征能力。將多肽進(jìn)行結(jié)構(gòu)的表征,基于遺傳算法選擇變量,利用偏最小二乘方法建立了抗菌肽的定量構(gòu)效關(guān)系QSAR模型。結(jié)果表明,FASGAI-based的模型具有最佳的擬合能力與預(yù)測(cè)能力,模型的主成分?jǐn)?shù)、決定系數(shù)R2、均方根誤差RMSE、交互驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)Q2cv和外部驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)Q2ext分別為2、0.805、0.119、0.633和0.658�；跀M合和預(yù)測(cè)能力最佳的FASGAI-based模型進(jìn)行分析,抗菌肽的第6殘基和第11殘基的疏水性與抗菌活性呈顯著的負(fù)相關(guān),第5位點(diǎn)氨基酸的體積、第6位點(diǎn)氨基酸的靜電性第7位點(diǎn)氨基酸的疏水性、第8位點(diǎn)氨基酸的體積、第12位點(diǎn)氨基酸靜電性與抗菌肽活性呈正相關(guān),這與實(shí)驗(yàn)報(bào)道的結(jié)果一致。同時(shí),通過I-TASSER方法預(yù)測(cè)訓(xùn)練集中活性最高的20條氨基酸的高級(jí)結(jié)構(gòu),預(yù)測(cè)的結(jié)果是抗菌肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)是中間肽鏈呈β-折疊,兩端呈卷曲。此外,利用I-TASSER預(yù)測(cè)了抗菌肽的關(guān)鍵活性位點(diǎn),結(jié)果與QSAR模型所分析的結(jié)果一致,這類12肽的活性作用位點(diǎn)主要是6,7和8號(hào)位。②β-內(nèi)酰胺類抗菌分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究:基于14個(gè)先前已上市的頭孢菌素分子建立了Topomer Co MFA模型,模型的最佳主成分?jǐn)?shù),R2和Q2cv分別為2,0.792和0.607。Topomer Co MFA的模型結(jié)果表明,在C-3側(cè)鏈位置上引入負(fù)電荷體積較大的分子片段與核心骨架結(jié)構(gòu)相連將使抗菌分子的活性更強(qiáng),在距離核心骨架基團(tuán)較遠(yuǎn)的區(qū)域應(yīng)引入正電荷分子片段。對(duì)于C-7側(cè)鏈而言,應(yīng)該在距離核心結(jié)構(gòu)較近的區(qū)域引入小體積負(fù)電荷分子片段,在距離核心骨架較遠(yuǎn)的區(qū)域應(yīng)引入體積大的正電荷分子片段。此外,又建立23個(gè)頭孢菌素抗菌分子的3D-QSAR模型,模型的最佳主成分?jǐn)?shù)、R2、Q2cv與外部預(yù)測(cè)Q2ext分別為5、0.973、0.908和0.622,進(jìn)一步利用Topomer Search進(jìn)行側(cè)鏈搜索,通過利用ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)中Drug-like化合物分別搜索R1和R2片段,最終搜索到六個(gè)較為理想的R2分子片段。經(jīng)模型預(yù)測(cè),可以得到兩個(gè)抗菌活性較高的新分子。采用分子對(duì)接技術(shù)研究數(shù)據(jù)集中活性最高的8號(hào)分子與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a的作用機(jī)制。結(jié)果表明,PBP2a的對(duì)接口袋形狀狹長(zhǎng),8號(hào)分子的C-3側(cè)鏈體積大,所以分子側(cè)鏈末端的胍基可以與青霉素結(jié)合蛋白的袋口處親水性最強(qiáng)的區(qū)域相互作用。8號(hào)分子的側(cè)鏈末端胍基與Glu 602間不僅形成氫鍵,其電荷間作用也將使其與PBP2a的結(jié)合更加穩(wěn)定。所以,通過設(shè)計(jì)C-3側(cè)鏈體積大,并有正電荷的基團(tuán)的β-內(nèi)酰胺抗菌分子將會(huì)對(duì)MRSA有很好的抗菌作用。③磺胺類抗菌分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究:利用Topomer Co MFA建立了20個(gè)磺胺類分子的3D-QSAR模型,對(duì)其中的5個(gè)分子的測(cè)試集進(jìn)行預(yù)測(cè)來評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)能力。得模型的主成分?jǐn)?shù)n、決定系數(shù)R2、交互驗(yàn)證系數(shù)Q2cv與測(cè)試集活性的預(yù)測(cè)的Q2pred分別為4、0.793、0.872與0.690。結(jié)果表明,模型具有較好的擬合和預(yù)測(cè)能力。從磺胺分子的Topomer Co MFA模型來看,其結(jié)果表明R1基團(tuán)在距離核心基團(tuán)體積大的負(fù)電荷的分子片段將使抗菌分子的活性有明顯地提高,R1的取代基苯環(huán)5號(hào)位上若是引入體積小的正電荷分子片段,則同樣能使磺胺分子的抗菌能力加強(qiáng)。對(duì)于側(cè)鏈R2來講,引入體積較大的分子則將使磺胺分子的抗菌活性提高,并應(yīng)在R2取代基團(tuán)與核心骨架基團(tuán)相連接的部分引入正電荷,在距離核心骨架較遠(yuǎn)的地方引入負(fù)電荷分子片段。
【關(guān)鍵詞】：抗菌肽 β-內(nèi)酰胺 磺胺抗菌分子 定量構(gòu)效關(guān)系
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91
【目錄】：

• 中文摘要3-5
• 英文摘要5-10
• 1 緒論10-16
• 1.1 課題的提出及研究意義10
• 1.2 抗菌分子的發(fā)展10-12
• 1.3 抗菌肽12-13
• 1.3.1 抗菌肽的概念12
• 1.3.3 抗菌肽的研究現(xiàn)狀12-13
• 1.4 β-內(nèi)酰胺分子13
• 1.4.1 β-內(nèi)酰胺分子的概念13
• 1.4.2 β-內(nèi)酰胺分子的作用機(jī)理13
• 1.5 磺胺類抗菌分子13-14
• 1.5.1 磺胺類抗菌分子概念13
• 1.5.2 磺胺類抗菌分子的作用機(jī)理13-14
• 1.6 本論文的研究思路與主要內(nèi)容14-16
• 1.6.1 本文的主要研究?jī)?nèi)容14
• 1.6.2 本文的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)14-15
• 1.6.3 技術(shù)路線15-16
• 2 原理與方法16-20
• 2.1 2D-QSAR16
• 2.1.1 偏最小二乘方法16
• 2.1.2 遺傳算法16
• 2.2 Topomer CoMFA16-17
• 2.3 QSAR模型的評(píng)價(jià)17-18
• 2.4 Topomer Search18
• 2.5 I-TASSER18-19
• 2.5.1 I-TASSER預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)18-19
• 2.5.2 I-TASSER結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的評(píng)價(jià)19
• 2.6 Surflex-Dock分子對(duì)接19-20
• 3 抗菌肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究20-32
• 3.1 數(shù)據(jù)來源20
• 3.2 抗菌肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究20-21
• 3.2.1 抗菌肽結(jié)構(gòu)的表征20-21
• 3.2.2 變量的篩選及模型的建立21
• 3.3 結(jié)果與討論21-28
• 3.3.1 10 種表征方法構(gòu)建模型的比較21-24
• 3.3.2 基于FASGAI與z-scales的PLS模型比較24-25
• 3.3.3 基于FASGAI建立的模型的分析25-28
• 3.4 抗菌肽結(jié)構(gòu)及活性位點(diǎn)的預(yù)測(cè)28-30
• 3.5 抗菌肽的設(shè)計(jì)30
• 3.6 本章小結(jié)30-32
• 4 頭孢菌素類分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究32-47
• 4.1 現(xiàn)有頭孢菌素類藥物進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系研究32-37
• 4.1.1 數(shù)據(jù)來源32-34
• 4.1.2 Topomer CoMFA建模及結(jié)果分析34-37
• 4.2 頭孢菌素類分子設(shè)計(jì)和分子對(duì)接研究37-46
• 4.2.1 數(shù)據(jù)來源37-38
• 4.2.2 Topomer CoMFA建模及結(jié)果分析38-41
• 4.2.3 Topomer Search和分子設(shè)計(jì)41-43
• 4.2.4 頭孢菌素類分子基于分子對(duì)接進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究43-46
• 4.3 本章小結(jié)46-47
• 5 磺胺類抗菌分子定量構(gòu)效關(guān)系研究47-52
• 5.1 數(shù)據(jù)來源47-49
• 5.2 Topomer CoMFA建模及結(jié)果分析49-51
• 5.3 本章小結(jié)51-52
• 6 總結(jié)與展望52-55
• 6.1 本文工作總結(jié)52-53
• 6.2 后續(xù)研究與展望53-55
• 致謝55-56
• 參考文獻(xiàn)56-63
• 附錄63-64
• A. 作者在攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文和專利63
• B. 支持信息63-64

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 ;土豆中含可治療胃潰瘍特種抗菌分子[J];家庭醫(yī)藥(快樂養(yǎng)生);2013年11期

2 ;[J];;年期

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 錢宇;抗菌分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究[D];重慶大學(xué);2015年

  本文關(guān)鍵詞：抗菌分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

，

本文編號(hào)：440214