發(fā)布時間：2017-06-08 15:01

  本文關(guān)鍵詞：肝靶向馬蹄金素衍生物的合成及抗乙肝病毒活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：馬蹄金素[N-(N-苯甲�；�-L-苯丙氨�；�)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]是本課題組從民族藥馬蹄金(Dichondra repens Forst.)中分離得到的具有抗乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)活性的苯丙氨酸二肽類化合物,通過以其為先導(dǎo)化合物設(shè)計并合成了一系列具有抗HBV活性的馬蹄金素衍生物。將其中一個優(yōu)選的衍生物Y101作為候選藥物“替芬泰”完成了其臨床前研究,獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的化藥1.1類新藥的臨床批件(原料藥及其制劑批件號:2013L02491,2014L00070),目前正在進行“替芬泰”的I期臨床試驗。衍生物Y101的初步藥代實驗結(jié)果表明,其在組織中分布廣泛,在肝臟組織中的濃度不太高。肝靶向給藥系統(tǒng)(Hepatic targeting drug delivery system,HTDDS)可將藥物有效輸送至肝臟病變部位,減少其全身分布。有研究表明半乳糖基化修飾的藥物能被肝實質(zhì)細胞膜上的去唾液酸糖蛋白受體(Asialoglycoprotein receptor,ASGP-R)特異性地識別和結(jié)合,使藥物在肝臟部位富集。因此,為了提高該類化合物在肝臟病變部位的藥物濃度,增強其抗HBV活性,減少不良反應(yīng),本課題將對馬蹄金素衍生物進行半乳糖糖基化修飾,設(shè)計并合成一系列肝靶向馬蹄金素衍生物。本課題設(shè)計了3種類型的肝靶向馬蹄金素衍生物,(1)D-半乳糖與馬蹄金素衍生物的醇羥基進行直接連接的衍生物;(2)D-半乳糖通過二縮三乙二醇為連接臂與馬蹄金素衍生物的酚羥基進行間接連接的衍生物;(3)通過Cu(I)催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)(“Click”反應(yīng)),用疊氮基修飾的D-半乳糖與炔丙基修飾的馬蹄金素衍生物進行間接連接的衍生物。本課題共合成了以上3種類型的19個肝靶向馬蹄金素衍生物,通過1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、HMQC和ESI-MS等波譜對所合成的目標化合物進行了結(jié)構(gòu)表征。本課題對合成的肝靶向馬蹄金素衍生物進行了抗HBV活性篩選。以人肝癌細胞2.2.15細胞為乙型肝炎病毒載體,測定了14個目標化合物抑制HBV DNA復(fù)制的能力。活性篩選結(jié)果表明,有12個化合物對2.2.15細胞的HBV DNA的復(fù)制有抑制作用,其中化合物87、89、91的效果較為明顯,IC50分別為16.76μg·m L-1、28.67μg·m L-1、18.65μg·mL-1。該結(jié)果可為肝靶向馬蹄金素衍生物的進一步研究提供一定依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：馬蹄金素衍生物 肝靶向 半乳糖 合成 抗HBV活性
【學位授予單位】：貴州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5;R96
【目錄】：

• 中英文縮略詞列表3-5
• 摘要5-6
• ABSTRACT6-8
• 第一章 前言8-23
• 1.1 抗乙肝病毒藥物8-17
• 1.2 馬蹄金素及其衍生物17-19
• 1.3 去唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向藥物19-23
• 第二章 肝靶向馬蹄金素衍生物的設(shè)計與合成23-86
• 2.1 儀器、主要原料及試劑23-25
• 2.2 肝靶向馬蹄金素衍生物的結(jié)構(gòu)設(shè)計25-26
• 2.3 肝靶向馬蹄金素衍生物的逆合成分析26-29
• 2.4 肝靶向馬蹄金素衍生物中間體的合成29-52
• 2.5 肝靶向馬蹄金素衍生物的合成52-86
• 第三章 肝靶向馬蹄金素衍生物的活性測試86-89
• 3.1 實驗材料86
• 3.2 實驗方法86-87
• 3.3 實驗結(jié)果87-88
• 3.4 結(jié)論88-89
• 第四章 結(jié)果與討論89-92
• 4.1 結(jié)果89
• 4.2 討論89-92
• 致謝92-93
• 參考文獻93-99
• 附錄I99-100
• 一、參與項目99
• 二、攻讀碩士期間論文發(fā)表情況99-100
• 附錄II100-106
• 圖版106-116

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 彭忠田;譚德明;黃順玲;朱平安;劉菲;;乙型肝炎免疫球蛋白聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒肝靶向性的初步研究[J];南華大學學報(醫(yī)學版);2010年02期

2 丁立,張鈞壽,趙駿;藥物肝靶向性研究的最新動態(tài)[J];中國新藥雜志;1998年03期

3 張玉,王凱平,譚紅艾,劉濤;肝靶向藥物的研究進展[J];醫(yī)藥導(dǎo)報;2002年04期

4 韓勇,易以木;納米粒肝靶向作用機制的研究進展[J];中國藥師;2002年12期

5 崔英杰;;肝靶向制劑的研究進展[J];山西醫(yī)藥雜志;2006年11期

6 孔令斌;楊景玉;孫志;;乳糖化多聚賴氨酸拉咪呋啶在慢性乙型病毒肝炎小鼠體內(nèi)的肝靶向性研究[J];濟寧醫(yī)學院學報;2008年02期

7 鐘裕國,鄒永,管昌田,金初;肝靶向半乳糖基細胞色素C的合成及其肝靶向性研究[J];華西醫(yī)科大學學報;1996年02期

8 李文波;仲伯華;;脂類物質(zhì)的肝靶向研究[J];國外醫(yī)學.藥學分冊;2006年06期

9 林濤;;肝靶向藥物載體傳遞途徑研究概況[J];長江大學學報(自然科學版);2011年08期

10 于波濤,張志榮,曾仁杰;肝靶向氟尿嘧啶類脂納米粒的研究[J];藥學學報;2000年09期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 許穎;;肝靶向載藥系統(tǒng)研究進展[A];第十四屆全國感染藥學學術(shù)會議論文匯編[C];2012年

2 梁美好;馬臻;王尊元;沈正榮;;-種新型肝靶向性大分子前藥的制備[A];2011年全國藥物化學學術(shù)會議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C];2011年

3 李美英;李宏武;劉河;仲伯華;;膽酸為載體的肝靶向一氧化氮釋放藥物的設(shè)計與合成[A];中國化學會第26屆學術(shù)年會化學生物分會場論文集[C];2008年

4 馬臻;王尊元;沈正榮;;去唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向藥物載體研究[A];2008年中國藥學會學術(shù)年會暨第八屆中國藥師周論文集[C];2008年

5 宋曉麗;尤娟;耿志榮;王志林;;As_2O_3肝靶向制劑的制備及其抗肝癌活性研究[A];第八屆全國化學生物學學術(shù)會議論文摘要集[C];2013年

6 查瑞濤;杜田;趙建新;袁直;;甘草次酸修飾殼聚糖的合成及其肝靶向性質(zhì)的研究[A];2005年全國高分子學術(shù)論文報告會論文摘要集[C];2005年

7 劉河;祝傳寶;仲伯華;;膽酸為載體的肝靶向抗乙肝病毒藥物的設(shè)計與合成[A];中國化學會第26屆學術(shù)年會化學生物分會場論文集[C];2008年

8 馬平安;柳時;張麗萍;景遐斌;;用離體成像技術(shù)研究乳糖介導(dǎo)的肝靶向效應(yīng)[A];2009年全國高分子學術(shù)論文報告會論文摘要集（下冊）[C];2009年

9 鄢國平;卓仁禧;鄭從義;張敏;;肝靶向性高分子抗腫瘤藥物的合成與性能的研究[A];2000年材料科學與工程新進展（上）——2000年中國材料研討會論文集[C];2000年

10 陳建海;羅奇志;任非;;絲裂霉素—聚氰基丙烯酸丁酯納米粒的肝靶向性研究[A];納米材料和技術(shù)應(yīng)用進展——全國第三屆納米材料和技術(shù)應(yīng)用會議論文集（下卷）[C];2003年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 記者 楊永林 張哲浩;我國肝靶向新藥研究獲重大突破[N];光明日報;2013年

2 張偉峰;我國肝靶向新藥研究取得重大突破[N];中國醫(yī)藥報;2013年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前6條

1 楊西曉;肝靶向納米制劑的生物特性及藥動、藥效學研究[D];第一軍醫(yī)大學;2005年

2 彭忠田;肝靶向乙型肝炎免疫球蛋白納米藥物的實驗研究[D];中南大學;2007年

3 程立華;反義寡核苷酸肝靶向制劑的研究[D];沈陽藥科大學;2005年

4 蔡春;Gal-HSA-5-Fu的合成、肝靶向作用及抗癌活性初探[D];四川大學;2006年

5 海俐;無唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向脂質(zhì)體配體的設(shè)計、合成及靶向性研究[D];四川大學;2006年

6 馬平安;肝靶向糖基化高分子鍵合藥物載體的制備與生物學研究[D];東北師范大學;2010年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 袁潔;肝靶向馬蹄金素衍生物的合成及抗乙肝病毒活性研究[D];貴州大學;2015年

2 楊曉慧;半乳糖脂的合成、肝靶向研究及利用“點擊化學”合成糖綴合物[D];青島科技大學;2008年

3 尹曉慧;肝靶向性鹽酸諾拉曲塞聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的研究[D];山東大學;2006年

4 袁媛;載脂蛋白A-I介導(dǎo)的重組高密度脂蛋白—藥物復(fù)合物肝靶向性研究[D];復(fù)旦大學;2012年

5 吳紅兵;齊多夫定棕櫚酸酯肝靶向/腦靶向脂質(zhì)體的研究[D];沈陽藥科大學;2006年

6 申海菊;阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒粒徑對肝靶向性的影響[D];中南大學;2004年

7 劉陽;奧沙利鉑肝靶向脂質(zhì)體的制備及其體外藥效學的初步研究[D];遼寧醫(yī)學院;2014年

8 張艷秋;肝靶向阿霉素白蛋白微球制備研究[D];延邊大學;2009年

9 項貴明;去唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的肝靶向阿昔洛韋的制備及初步研究[D];第三軍醫(yī)大學;2001年

10 黃利;肝靶向莪術(shù)油納米粒的研究[D];四川大學;2007年

  本文關(guān)鍵詞：肝靶向馬蹄金素衍生物的合成及抗乙肝病毒活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：432831