查爾酮,或1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮,是黃酮類和異黃酮類化合物生物合成的主要前體,具有多種藥理學(xué)特性,但因其作用靶標(biāo)多、作用機(jī)制不明確等問題限制了其進(jìn)一步臨床研究。本課題組前期設(shè)計(jì)合成了一系列查爾酮衍生物,首次通過點(diǎn)擊化學(xué)-光親和原位標(biāo)記技術(shù)鑒定了其抗腫瘤作用靶標(biāo)為β-微管蛋白。在此基礎(chǔ)上,本論文第一部分嘗試性的合成了7個(gè)吲哚-查爾酮類似物,獲得具有出色的抗腫瘤多藥耐藥活性吲哚-查爾酮衍生物FC77,體內(nèi)抗腫瘤活性明顯,但毒性較大。進(jìn)一步機(jī)制研究表明FC77可使細(xì)胞阻滯在G2/M期,直接與微管蛋白結(jié)合并抑制微管動(dòng)力學(xué)。論文的第二部分,以FC77為先導(dǎo)化合物,合成3類衍生物31個(gè),具有顯著的抗腸癌多藥耐藥活性,構(gòu)效關(guān)系研究表明:1)吲哚基和α-甲基取代是抗腫瘤和抗腫瘤耐藥的關(guān)鍵;2)苯環(huán)上引入三甲氧基可極大增強(qiáng)抗腫瘤活性;3)吲哚環(huán)上的4位和5位取代對(duì)抗腫瘤活性有利。進(jìn)一步的生物學(xué)活性評(píng)價(jià)顯示,含氟衍生物FC116對(duì)多種癌細(xì)胞尤其是耐藥腸癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的敏感性和優(yōu)于臨床用藥的抗耐藥指數(shù),且與腸癌一線用藥奧沙利鉑聯(lián)用具有明顯增敏效應(yīng)。機(jī)制研究顯示,FC116能有效抑制微管聚集,通過下...

【文章頁數(shù)】：183 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖1.1查爾酮基本骨架

災(zāi)?鴕??琢瞿鴕?已成為臨床化療失敗的主要原因。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，90%以上腫瘤患者死于不同程度的耐藥[3]。因此，尋找新型抗腫瘤多藥耐藥化合物已經(jīng)成為我們亟需解決的重要科學(xué)問題，具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和社會(huì)意義。查爾酮（Chalcone）是一種α,β-不飽和羰基化合物的芳香酮，以....

圖1.2丁酸(butein)和化合物13n結(jié)構(gòu)

/DSS小鼠模型上顯著減少腫瘤增殖。研究發(fā)現(xiàn)兩種豆蔻素類似物，即4,4"-二羥基查爾酮和4,4"-二羥基-2"-甲氧基查爾酮[34]可抑制肺癌細(xì)胞中NF-κB途徑的激活，還可抑制A549異種移植瘤小鼠模型的生長，在2mg/kg下可分別抑制71.0%和79.1%的腫瘤生長。目前，查....

圖1.3光親和標(biāo)記探針設(shè)計(jì)及靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)技術(shù)進(jìn)一步構(gòu)效關(guān)系研究[46]（圖1.4）表明，A環(huán)鄰位上的任何取代基（羥基除

寧夏醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章前言8過在秋水仙堿位點(diǎn)結(jié)合來抑制微管蛋白聚合。此外，Ozdemir等[42]報(bào)道了一類吲哚–查爾酮能有效抑制COX的活性及具有體內(nèi)抗炎活性。查爾酮在一些細(xì)胞信號(hào)通路中也發(fā)揮相關(guān)的作用，例如JAK/STAT[43]，ROS/MAPK[44]和p38[4....

圖1.4查爾酮對(duì)抗腫瘤活性的構(gòu)效分析

寧夏醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章前言9圖1.4查爾酮對(duì)抗腫瘤活性的構(gòu)效分析

本文編號(hào)：3971479