發(fā)布時間：2024-05-12 14:51

　　查爾酮,或1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮,是黃酮類和異黃酮類化合物生物合成的主要前體,具有多種藥理學特性,但因其作用靶標多、作用機制不明確等問題限制了其進一步臨床研究。本課題組前期設計合成了一系列查爾酮衍生物,首次通過點擊化學-光親和原位標記技術鑒定了其抗腫瘤作用靶標為β-微管蛋白。在此基礎上,本論文第一部分嘗試性的合成了7個吲哚-查爾酮類似物,獲得具有出色的抗腫瘤多藥耐藥活性吲哚-查爾酮衍生物FC77,體內抗腫瘤活性明顯,但毒性較大。進一步機制研究表明FC77可使細胞阻滯在G2/M期,直接與微管蛋白結合并抑制微管動力學。論文的第二部分,以FC77為先導化合物,合成3類衍生物31個,具有顯著的抗腸癌多藥耐藥活性,構效關系研究表明:1)吲哚基和α-甲基取代是抗腫瘤和抗腫瘤耐藥的關鍵;2)苯環(huán)上引入三甲氧基可極大增強抗腫瘤活性;3)吲哚環(huán)上的4位和5位取代對抗腫瘤活性有利。進一步的生物學活性評價顯示,含氟衍生物FC116對多種癌細胞尤其是耐藥腸癌細胞具有較強的敏感性和優(yōu)于臨床用藥的抗耐藥指數(shù),且與腸癌一線用藥奧沙利鉑聯(lián)用具有明顯增敏效應。機制研究顯示,FC116能有效抑制微管聚集,通過下...

【文章頁數(shù)】：183 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖1.1查爾酮基本骨架

災?鴕??琢瞿鴕?已成為臨床化療失敗的主要原因。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，90%以上腫瘤患者死于不同程度的耐藥[3]。因此，尋找新型抗腫瘤多藥耐藥化合物已經(jīng)成為我們亟需解決的重要科學問題，具有重要的學術價值和社會意義。查爾酮（Chalcone）是一種α,β-不飽和羰基化合物的芳香酮，以....

圖1.2丁酸(butein)和化合物13n結構

/DSS小鼠模型上顯著減少腫瘤增殖。研究發(fā)現(xiàn)兩種豆蔻素類似物，即4,4"-二羥基查爾酮和4,4"-二羥基-2"-甲氧基查爾酮[34]可抑制肺癌細胞中NF-κB途徑的激活，還可抑制A549異種移植瘤小鼠模型的生長，在2mg/kg下可分別抑制71.0%和79.1%的腫瘤生長。目前，查....

圖1.3光親和標記探針設計及靶點發(fā)現(xiàn)技術進一步構效關系研究[46]（圖1.4）表明，A環(huán)鄰位上的任何取代基（羥基除

寧夏醫(yī)科大學碩士學位論文第一章前言8過在秋水仙堿位點結合來抑制微管蛋白聚合。此外，Ozdemir等[42]報道了一類吲哚–查爾酮能有效抑制COX的活性及具有體內抗炎活性。查爾酮在一些細胞信號通路中也發(fā)揮相關的作用，例如JAK/STAT[43]，ROS/MAPK[44]和p38[4....

圖1.4查爾酮對抗腫瘤活性的構效分析

寧夏醫(yī)科大學碩士學位論文第一章前言9圖1.4查爾酮對抗腫瘤活性的構效分析

本文編號：3971479