帕金森病是一種神經退行性疾病,已被認為是第二大流行的神經退行性疾病。研究人員發(fā)現遺傳因素在帕金森病中起著越來越重要的作用,現已發(fā)現與帕金森病明確有關的致病基因有7個,而LRRK2基因突變,最有可能在典型晚期發(fā)病的帕金森病中起作用。LRRK2(Leucine rich repeat kinase 2)是由PARK8基因編碼的一種蛋白激酶,最常見的LRRK2突變是在G2019S(GS)位點上。研究人員根據這個位點設計了很多LRRK2抑制劑,用于治療帕金森病。本文引入這些抑制劑,根據它們的的活性(pIC50)與其二維或三維結構特性,通過MOE軟件進行定量構效關系(QSAR)分析,建立訓練集、驗證集和測試集,通過偏最小二乘法對這三個子集的預測能力進行檢驗。本文從三個方面進行QSAR分析建模,希望得到一套特定的描述符對新的小分子進行預測。(1)利用2D描述符對該小分子進行QSAR建模。最終得到如下結論:首先描述符的甄選采取的是權重分析法,即選用權重前兩名的描述符。訓練集通過剔除離群值和去除無用的描述符這兩種優(yōu)化方法,使得訓練集R2接近0.9±0.02,但是驗證集和測試集的預測能力卻不盡人意,原因...

【文章頁數】：67 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
引言
1 緒論
    1.1 帕金森病
        1.1.1 疾病簡介
        1.1.2 主要發(fā)病機制
        1.1.3 致病基因
    1.2 LRRK2 基因及其結構
        1.2.1 生物學功能
        1.2.2 與帕金森病相關的LRRK2 基因突變位點
    1.3 LRRK2 抑制劑
    1.4 化學信息學
        1.4.1 化學信息學的背景
        1.4.2 化學信息學的意義
        1.4.3 化學信息學的研究內容
        1.4.4 化學信息學的在藥物設計中的應用
    1.5 定量構效關系
        1.5.1 構效關系與定量構效關系
        1.5.2 二維定量構效關系
        1.5.3 三維定量構效關系
    1.6 分子描述符
        1.6.1 MOE概貌
        1.6.2 2D描述符
        1.6.3 3D描述符
    1.7 建模方法
    1.8 研究目的和研究內容
2 LRRK2 抑制劑的二維定量構效關系
    2.1 引言
    2.2 材料和試驗方法
        2.2.1 數據集
        2.2.2 描述符的計算和過濾
        2.2.3 訓練集、測試集和驗證集的劃分
        2.2.4 統(tǒng)計方法和統(tǒng)計能力檢測
    2.3 結果與討論
        2.3.1 劃分訓練集和測試集
        2.3.2 各訓練集的描述符篩選及其預測能力
        2.3.3 驗證集與測試集的檢驗
    2.4 本章小結
3 LRRK2 抑制劑的二維和三維定量構效關系
    3.1 引言
    3.2 材料和試驗方法
        3.2.1 小分子的3D優(yōu)化
        3.2.2 2D和3D描述符的運算
        3.2.3 三個子集的劃分
        3.2.4 模型的的統(tǒng)計方法
    3.3 結果分析
        3.3.1 訓練集和測試集的劃分結果
        3.3.2 三種訓練集的描述符篩選及其預測能力
        3.3.3 驗證集與測試集的檢驗
    3.4 本章小結
4 LRRK2 抑制劑的定量構效關系的最終模型
    4.1 引言
    4.2 方案一
        4.2.1 描述符的劃分
        4.2.2 三個子集的選取
    4.3 方案二
        4.3.1 描述符的劃分
        4.3.2 三個子集的選取
    4.4 本章小結
結論
參考文獻
致謝



本文編號：3887512