惡性腫瘤是世界上死亡率最高的疾病,嚴(yán)重威脅人類(lèi)的生命健康,但目前仍然缺乏有效的抗腫瘤藥物。靶向藥物是抗腫瘤藥物的一個(gè)重要研究方向,其中血管靶向則是一個(gè)研究熱點(diǎn)。腫瘤血管的生成受VEGF/VEGFR信號(hào)通路介導(dǎo)。VEGFR-2是VEGF的最主要的一個(gè)受體,抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性,可有效阻斷腫瘤血管生成信號(hào)傳導(dǎo),抑制血管生長(zhǎng),從而有效抑制腫瘤生長(zhǎng)和遷移。目前,VEGFR-2已成為抑制腫瘤血管生成藥物研究的一個(gè)重要靶點(diǎn),其抑制劑主要為多雜環(huán)結(jié)構(gòu),可結(jié)合ATP活性腔而抑制激酶活性,其中吲哚結(jié)構(gòu)是一類(lèi)重要母核。此外苯并咪唑/苯并噻唑類(lèi)化合物,在藥物研發(fā)中具有廣譜的生物活性和廣闊的研發(fā)前景。本文,用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)方法和活性拼接原理,將吲哚結(jié)構(gòu)與苯并雜環(huán)結(jié)構(gòu)通過(guò)不同的酰類(lèi)連接鍵相結(jié)合,并設(shè)計(jì)出兩類(lèi)VEGFR-2抑制劑的先導(dǎo)化合物,以探究其最佳結(jié)合方式,為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物打好基礎(chǔ)。研究的主要內(nèi)容有以下幾個(gè)方面:1.通過(guò)黃鳴龍還原反應(yīng)、Fischer成環(huán)反應(yīng)、Micheal加成反應(yīng)等合成不同取代基的吲哚-3-乙酸和吲哚-3-丙酸類(lèi)化合物,并優(yōu)化合成工藝。2.經(jīng)親核取代、脫水成...

【文章頁(yè)數(shù)】：122 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
abstract
1 緒論
    1.1 引言
    1.2 抗腫瘤藥物分類(lèi)
    1.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)
        1.3.1 腫瘤血管生成
        1.3.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)
        1.3.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)
        1.3.4 VEGF/VEGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路
    1.4 作用于VEGFR的分子靶向藥物
        1.4.1 靶向藥物活性域
        1.4.2 靶向藥物分類(lèi)及構(gòu)效關(guān)系
    1.5 課題的研究?jī)?nèi)容與意義
2 吲哚羧酸衍生物的合成
    2.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
    2.2 吲哚-3-乙酸衍生物的合成
        2.2.1 吲哚-3-乙酸衍生物的合成1
        2.2.2 吲哚-3-乙酸衍生物合成2
        2.2.3 2-甲基吲哚-3-乙酸衍生物的合成
    2.3 吲哚-3-丙酸衍生物的合成
        2.3.1 5-取代吲哚-3-丙酸衍生物的合成
        2.3.2 2-甲基吲哚-3-丙酸衍生物的合成
        2.3.3 N-取代吲哚-3-丙酸衍生物的合成
    2.4 本章小結(jié)
3 2-取代苯并咪唑類(lèi)衍生物的合成
    3.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
    3.2 取代苯并咪唑類(lèi)衍生物的合成
        3.2.1 合成路線(xiàn)和反應(yīng)機(jī)理
        3.2.2 合成方法
        3.2.3 結(jié)果與討論
    3.3 1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烷-1-醇衍生物的合成
        3.3.1 合成方法
        3.3.2 結(jié)果與討論
    3.4 本章小結(jié)
4 目標(biāo)化合物的合成
    4.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
    4.2 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基1H-吲哚羧酸酯類(lèi)化合物的合成
        4.2.1 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯類(lèi)化合物的合成
        4.2.2 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯類(lèi)化合物的合成
        4.2.3 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基4-(1H-吲哚-3-基)丁酸酯類(lèi)化合物的合成
    4.3 (1H-苯并噻唑-2-基)甲基1H-吲哚-3-酰胺類(lèi)化合物的合成
        4.3.1 合成路線(xiàn)與反應(yīng)機(jī)理
        4.3.2 2-(1H-吲哚-3-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺類(lèi)化合物的合成
        4.3.3 3-(1H-吲哚-3-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺類(lèi)化合物的合成
        4.3.4 N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺類(lèi)化合物的合成
    4.4 結(jié)果討論
    4.5 本章小結(jié)
5 生物活性測(cè)定與分子對(duì)接
    5.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
    5.2 目標(biāo)化合物對(duì)不同癌細(xì)胞的體外抗增值活性測(cè)定
        5.2.1 實(shí)驗(yàn)方案
        5.2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    5.3 目標(biāo)化合物的分子對(duì)接
    5.4 本章小結(jié)
全文結(jié)論與展望
參考文獻(xiàn)
附錄
致謝
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文



本文編號(hào)：3871742