目前航天藥代動力學(xué)研究采用經(jīng)典房室模型計算參數(shù),缺乏不同生理狀態(tài)的關(guān)聯(lián)分析,失重導(dǎo)致機體生理功能改變時難以準(zhǔn)確預(yù)測動力學(xué)參數(shù),給指導(dǎo)航天員安全用藥埋下隱患。生理藥動學(xué)（PBPK）模型是以機體生理參數(shù)、藥物的理化性質(zhì)和特異性參數(shù)為基礎(chǔ),從整體效應(yīng)闡明藥物在機體內(nèi)的處置過程,可實現(xiàn)不同生理狀態(tài)和種屬間推算,彌補經(jīng)典房室模型的不足。本論文將PBPK模型應(yīng)用到失重狀態(tài)下的藥代動力學(xué)研究。以航天抗運動病首選藥物異丙嗪作為模型藥,測定機體生理學(xué)參數(shù)、藥物及其代謝產(chǎn)物的特異性參數(shù)、組織或器官藥物分布、排泄參數(shù)等,建立質(zhì)量微分方程組,建立正常和尾吊大鼠的PBPK模型,進(jìn)行比較分析,在實現(xiàn)從正常大鼠到模擬失重大鼠用藥劑量和給藥方式推算的基礎(chǔ)上,實現(xiàn)從動物到人,以及從地面到失重狀態(tài)下航天員用藥的計算,建立宇航員的個體用藥方案,為航天藥物研究進(jìn)行有益的探索,確保航天員用藥安全有效。一、大鼠血漿、組織、尿液和糞便中PMZ和PMZSO分析方法的建立建立了LC-MS/MS檢測大鼠血漿、心、肝、腎、腦、肌肉、尿液和糞便中PMZ和PMZSO的分析方法。PMZ和PMZSO的標(biāo)準(zhǔn)曲線在0.1~6000 ng/m L范圍內(nèi)... 

【文章頁數(shù)】：111 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
縮略語表
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英文摘要
前言
文獻(xiàn)回顧
實驗一 異丙嗪在正常大鼠和模擬失重大鼠體內(nèi)的血漿藥代動力學(xué)研究
    第一節(jié) 大鼠血漿中PMZ和PMZSO分析方法的建立
        1 儀器與試藥
            1.1 儀器
            1.2 試藥
        2 大鼠血漿中的PMZ和PMZSO分析方法的建立與確證
            2.1 對照品及內(nèi)標(biāo)溶液的配制
            2.2 LC-MS/MS條件
            2.3 血漿樣品預(yù)處理
            2.4 方法學(xué)確證
        3 討論
    第二節(jié) 異丙嗪在正常大鼠和模擬失重大鼠體內(nèi)的血漿藥代動力學(xué)研究
        1 儀器與試藥
        2 實驗動物
        3 實驗方法
            3.1 懸吊大鼠模型建立
            3.2 給藥方案及血液樣品采集
            3.3 數(shù)據(jù)處理
            3.4 實驗結(jié)果
        4 討論
實驗二 異丙嗪在正常大鼠和模擬失重大鼠體內(nèi)的組織分布研究
    1 儀器與試藥
    2 組織樣品中PMZ和PMZSO分析方法的建立與確證
        2.1 標(biāo)準(zhǔn)品溶液與內(nèi)標(biāo)溶液的制備
        2.2 LC-MS/MS分析條件
        2.3 組織樣品預(yù)處理
        2.4 方法學(xué)確證
    3 組織分布研究
        3.1 實驗動物
        3.2 懸吊大鼠模型建立
        3.3 動物給藥級組織樣品處理
    4 討論
實驗三 異丙嗪在正常大鼠和模擬失重大鼠體內(nèi)的排泄研究
    1 儀器與試藥
    2 大鼠尿液和糞便中PMZ和PMZSO分析方法建立與確證
        2.1 標(biāo)準(zhǔn)品溶液與內(nèi)標(biāo)溶液的制備
        2.2 LC-MS/MS分析條件
        2.3 大鼠尿液和糞便樣品預(yù)處理
        2.4 方法學(xué)確證
    3 PMZ在正常和模擬失重大鼠體內(nèi)的排泄研究
        3.1 實驗動物
        3.2 懸吊大鼠模型建立
        3.3 動物給藥級尿液和糞便樣品采集及測定
    4 討論
實驗四 模擬失重環(huán)境對大鼠CYP2D6表達(dá)的影響
    1 材料
        1.1 實驗動物
        1.2 主要設(shè)備與儀器
        1.3 主要試劑
    2 方法
        2.1 實驗動物分組及處理
        2.2 肝微粒體制備
        2.3 蛋白定量
        2.4 蛋白變性處理
        2.5 Western Blot法檢測肝組織中CYP2D6蛋白含量
        2.6 統(tǒng)計分析
    3 結(jié)果
    4 討論
實驗五 異丙嗪在正常大鼠和模擬失重大鼠體內(nèi)的生理藥動學(xué)模型的建立和外推
    1 異丙嗪生理藥動學(xué)模型的設(shè)計
        1.1 整體模型設(shè)計
        1.2 物質(zhì)平衡方程的建立
        1.3 模型參數(shù)的獲取
        1.4 模型微分方程的建立
        1.5 模型的擬合和評價
        1.6 模型外推
    2 結(jié)果
        2.1 模型結(jié)構(gòu)
        2.2 模型參數(shù)
        2.3 模型的擬合和評價
        2.4 模型外推
    3 討論
小結(jié)
參考文獻(xiàn)
附錄
個人簡歷和研究成果
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]航天醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀與趨勢[J]. 李瑩輝.  航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程. 2013(06)
[2]異丙嗪聯(lián)合葛根素治療急診眩暈的臨床療效觀察[J]. 劉煥濤,公丕菊.  河北醫(yī)學(xué). 2013(08)
[3]長期航天飛行失重生理效應(yīng)防護(hù)策略分析[J]. 王林杰,李志利,劉炳坤.  航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程. 2012(06)
[4]右美托咪定藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)的研究進(jìn)展[J]. 徐蓉蓉,黃文起.  廣東醫(yī)學(xué). 2012(08)
[5]哌替啶聯(lián)合異丙嗪加鹽酸消旋山莨菪堿輔助局麻行宮腔鏡手術(shù)1014例的護(hù)理[J]. 汶紅梅,丁迎春,迪麗,王彩霞,蘇小花,朱曉明.  護(hù)理與康復(fù). 2012(02)
[6]航天員常見癥狀的用藥與體位性低血壓的關(guān)系[J]. 施尚今.  中華航空航天醫(yī)學(xué)雜志. 2011 (04)
[7]航天環(huán)境的藥物應(yīng)用[J]. 徐冰心,劉志國,閔慶旺,崔彥.  西南國防醫(yī)藥. 2011(04)
[8]淺談生理藥動學(xué)模型及其在獸藥殘留研究中的應(yīng)用[J]. 楊帆.  廣東畜牧獸醫(yī)科技. 2010(03)
[9]生理藥動學(xué)模型在中藥藥動學(xué)中的應(yīng)用[J]. 成林杰,成林娜.  科技資訊. 2010(10)
[10]旅行中暈動癥的預(yù)防與治療[J]. 趙玉鴻.  旅行醫(yī)學(xué)科學(xué). 2009(04)



本文編號：3675686