實驗目的:制備5-Fu/Lv（5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣）聯(lián)合用藥結(jié)腸靶向微丸并對其進行初步研究。探索以口服用藥的方式替代臨床上兩藥多次頻繁交替注射用藥,以期提高藥物生物利用度,降低毒副作用。實驗方法:本文將整體設計的微丸分為5-Fu緩釋結(jié)腸靶向微丸和Lv速釋結(jié)腸靶向微丸兩篇來研究。在第一篇中首先建立了5-Fu紫外測定方法（3-27μg/ml）和高效液相測定方法（3-27μg/ml）;以GC（半乳糖化殼聚糖）為載體材料,采用離子交聯(lián)法制備5-Fu-GC-SA-NPs,并通過單因素法考察各因素對納米制劑的影響,確定最優(yōu)處方;采用擠出滾圓法制備5-Fu微丸、5-Fu-NPs緩釋微丸,并通過單因素法、正交設計法篩選微丸的處方及工藝因素;采用流化床包衣的方法,制備HPMC包衣緩釋微丸,GC包衣黏附微丸,Eudragit S 100包衣結(jié)腸溶微丸,并通過單因素法考察處方與工藝因素,確定最優(yōu)處方;對微丸進行初步體內(nèi)外評價:通過體外釋放考察微丸時滯型及p H靶向性,通過斜槽沖洗法考察制劑的粘附性,通過活體成像及藥動學考察制劑的體內(nèi)靶向性。在第二篇中,建立Lv各種條件下紫外測定方法,確定Lv速釋微丸的制備... 

【文章頁數(shù)】：109 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
引言
    1 結(jié)直腸癌及其聯(lián)合用藥治療方案
    2 結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)新劑型——納米制劑與微丸結(jié)合
        2.1 納米制劑
        2.2 微丸
        2.3 納米制劑與微丸結(jié)合
第一篇 5-氟尿嘧啶緩釋結(jié)腸靶向微丸的制備及初步研究
    第一章：5-Fu緩釋結(jié)腸靶向微丸的制備及體外評價
        1 儀器與試藥
            1.1 儀器
            1.2 試藥
            1.3 動物
        2 實驗方法
            2.1 5-Fu檢測方法的建立
                2.1.1 5-Fu紫外檢測方法的建立
                    2.1.1.1 檢測波長的確定
                    2.1.1.2 方法專屬性考察
                    2.1.1.3 標準曲線的繪制
                    2.1.1.4 精密度的考察
                    2.1.1.5 方法回收率考察
                    2.1.1.6 氟尿嘧啶在釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性
                2.1.2 5-Fu液相檢測方法的建立
                    2.1.2.1 測定波長的確定
                    2.1.2.2 方法專屬性考察
                    2.1.2.3 色譜條件的確定
                    2.1.2.4 標準曲線的繪制
                    2.1.2.5 精密度的考察
                    2.1.2.6 方法回收率考察
            2.2 5-Fu緩釋微丸的制備及體外評價
                2.2.1 5-Fu微丸的制備
                    2.2.1.1 處方因素的確定
                    2.2.1.2 工藝因素的確定
                2.2.2 納米制劑緩釋微丸的制備
                    2.2.2.1 5-Fu-GC-SA-NPs的制備及體外釋放
                    2.2.2.2 5-Fu-GC-SA-NPs微丸的制備
            2.3 緩釋層包衣
                2.3.1 HPMC作為緩釋層包衣
                2.3.2 CS作為緩釋層包衣
                2.3.3 SA作為緩釋層包衣
                2.3.4 乙基纖維素作為緩釋層包衣
                2.3.5 微丸的時滯性考察
            2.4 黏附層包衣
                2.4.1 黏附層包衣微丸的制備
                2.4.2 GC包衣微丸的黏附性
            2.5 結(jié)腸溶包衣
                2.5.1 結(jié)腸溶包衣微丸的制備
                2.5.2 結(jié)腸溶包衣微丸的體外釋放
                    2.5.2.1 磷酸鹽緩沖液模擬體外釋放
                    2.5.2.2 磷酸鹽緩沖液加酶模擬體外釋放
                    2.5.2.3 盲腸內(nèi)容物模擬體外釋放
            2.6 5-Fu-GC-SA-NPs結(jié)腸溶微丸的穩(wěn)定性考察
        3 結(jié)果與討論
            3.1 5-Fu測定方法的建立
                3.1.1 5-氟尿嘧啶紫外檢測方法的建立
                    3.1.1.1 檢測波長的確定
                    3.1.1.2 方法專屬性考察
                    3.1.1.3 標準曲線的繪制
                    3.1.1.4 精密度的考察
                    3.1.1.5 方法回收率考察
                    3.1.1.6 氟尿嘧啶在釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性
                3.1.2 5-Fu的液相檢測方法的建立
                    3.1.2.1 方法專屬性考察
                    3.1.2.2 標準曲線繪制
                    3.1.2.3 精密度的考察
                    3.1.2.4 方法回收率考察
            3.2 5-Fu緩釋結(jié)腸靶向微丸的制備及體外評價
                3.2.1 5-Fu空白微丸的制備
                    3.2.1.1 粒度分布及圓整度
                    3.2.1.2 最佳工藝微丸的釋放
                3.2.2 NPs緩釋微丸的制備
                    3.2.2.1 納米制劑最優(yōu)處方的確定
                    3.2.2.2 納米制劑最優(yōu)處方的釋放
                    3.2.2.3 納米制劑通過潤濕劑加入微丸
            3.3 緩釋層包衣
                3.3.1 HPMC作為緩釋層包衣
                3.3.2 SA作為緩釋包衣層
                3.3.3 乙基纖維素與CS作為緩釋層包衣
                3.3.4 微丸時滯型靶向
            3.4 黏附層包衣
                3.4.1 GC包衣微丸的表征
                3.4.2 GC包衣微丸的黏附性
            3.5 結(jié)腸溶包衣
                3.5.1 不同結(jié)腸溶包衣增重的釋放特性
                3.5.2 磷酸鹽緩沖液模擬體外釋放
                3.5.3 磷酸鹽緩沖液加酶及盲腸內(nèi)容物模擬體外釋放
            3.6 5-Fu-GC-SA-NPs結(jié)腸溶微丸的穩(wěn)定性考察
        4 小結(jié)
    第二章 5-Fu緩釋結(jié)腸靶向微丸的體內(nèi)評價
        1 儀器與試藥
            1.1 儀器
            1.2 試藥
            1.3 動物
        2 實驗方法
            2.1 活體成像觀察IR783標記微丸在大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)運
            2.2 藥動學研究
                2.2.1 5-Fu血藥濃度HPLC檢測法的建立
                    2.2.1.1 色譜條件
                    2.2.1.2 血漿樣品處理方法
                    2.2.1.3 方法專屬性考察
                    2.2.1.4 標準曲線繪制
                    2.2.1.5 方法精密度考察
                    2.2.1.6 提取回收率考察
                2.2.2 實驗方法
        3 結(jié)果與討論
            3.1 活體成像觀察IR783標記微丸在大鼠體內(nèi)的位置
            3.2 動物藥動學研究
                3.2.1 5-Fu血藥濃度HPLC檢測法的建立
                    3.2.1.1 方法專屬性考察
                    3.2.1.2 標準曲線繪制
                    3.2.1.3 方法精密度考察
                    3.2.1.4 提取回收率考察
                3.2.2 藥動學實驗結(jié)果
        4 小結(jié)
第二篇 亞葉酸鈣速釋結(jié)腸靶向微丸的制備及初步研究
    第一章：亞葉酸鈣速釋結(jié)腸靶向微丸的制備及體外評價
        1 儀器與試藥
            1.1 儀器
            1.2 試藥
        2 實驗方法
            2.1 Lv的含量測定及釋放度測定方法的建立
                2.1.1 檢測波長的確定
                2.1.2 專屬性考察
                2.1.3 標準曲線的繪制
                2.1.4 精密度實驗
                2.1.5 回收率試驗
                2.1.6 釋放介質(zhì)中藥物穩(wěn)定性試驗
            2.2 Lv速釋微丸的制備及體外評價
                2.2.1 Lv速釋微丸的制備
                    2.1.1.1 Lv原料藥直接加入微丸
                    2.1.1.2 Lv溶液做潤濕劑加入到微丸中
                    2.1.1.3 Lv溶液做包衣液加入到微丸中
                2.2.2 三種Lv微丸釋放研究
            2.3 Lv速釋微丸的結(jié)腸溶包衣及體外評價
                2.3.1 Lv速釋微丸的結(jié)腸溶包衣
                2.3.2 Lv速釋結(jié)腸溶包衣穩(wěn)定性考察
                2.3.3 Lv速釋結(jié)腸微丸的釋放
                    2.3.3.1 磷酸鹽緩沖液模擬體外釋放
                    2.3.3.2 磷酸鹽緩沖液加酶模擬體外釋放
                    2.3.3.3 盲腸內(nèi)容物模擬體外釋放
        3 實驗結(jié)果
            3.1 Lv的含量測定及釋放度測定方法的建立
                3.1.1 檢測波長的確定
                3.1.2 專屬性考察
                3.1.3 標準曲線的繪制
                3.1.4 回收率試驗
                3.1.5 精密度試驗
                3.1.6 釋放介質(zhì)中藥物穩(wěn)定性試驗
            3.2 Lv速釋結(jié)腸靶向微丸的制備及體外評價
                3.2.1 Lv微丸的制備結(jié)果
                3.2.2 三種Lv微丸釋放研究
            3.3 Lv速釋微丸結(jié)腸溶包衣制備及體外評價
                3.3.1 Lv速釋結(jié)腸微丸的釋放結(jié)果
                    3.3.1.1 不同Eudragit包衣增重釋放
                    3.3.1.2 磷酸鹽緩沖液加酶及盲腸內(nèi)容物模擬體外釋放
                3.3.2 Lv速釋結(jié)腸溶微丸的穩(wěn)定性
        4 小結(jié)
    第二章：5-氟尿嘧啶及亞葉酸鈣的結(jié)腸單向灌流
        1 儀器與試藥
            1.1 儀器
            1.2 試藥
            1.3 動物
        2 實驗方法
            2.1 亞葉酸鈣紫外分析方法的建立
                2.1.1 配制儲備液
                2.1.2 檢測波長的確定
                2.1.3 專屬性考察
                2.1.4 標準曲線的繪制
                2.1.5 精密度考察
                2.1.6 回收率考察
            2.2 結(jié)腸沖洗液中 5-Fu含量的測定方法
                2.2.1 檢測波長的確定
                2.2.2 專屬性考察
                2.2.3 標準曲線的繪制
                2.2.4 精密度考察
                2.2.5 回收率考察
            2.3 驗證微丸釋放介質(zhì)中納米制劑的存在
            2.4 亞葉酸鈣,5-Fu及 5-Fu-GC-SA-NPs結(jié)腸段單向灌流實驗
                2.4.1 單向灌流實驗
                2.4.2 數(shù)據(jù)處理
        3 實驗結(jié)果及討論
            3.1 結(jié)腸沖洗液中Lv含量的測定方法
                3.1.1 專屬性考察
                3.1.2 標準曲線的繪制
                3.1.3 精密度考察
                3.1.4 回收率考察
            3.2 結(jié)腸沖洗液中 5-Fu含量的測定方法
                3.2.1 專屬性考察
                3.2.2 標準曲線的繪制
                3.2.3 精密度考察
                3.2.4 回收率考察
            3.3 釋放介質(zhì)中納米制劑的驗證
            3.4 結(jié)腸單向灌流實驗結(jié)果
        4 小結(jié)
本課題的創(chuàng)新點與不足
參考文獻
個人簡歷、在校期間發(fā)表的學術論文與研究成果
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    在校期間發(fā)表的學術論文
致謝


【參考文獻】：
期刊論文
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[2]Preparation of Colon‐specific and Synchronous Release Pellet Containing Total Alkaloids of Sophora alopecuroides[J]. Li-ping Liang,Hong-lang Chen,Shu-ming Zhao,Wen-feng Chen,Li-jun Song,Wen-chang Zhao.  Chinese Herbal Medicines. 2016(01)
[3]Circulating galectin-3 in the bloodstream:An emerging promoter of cancer metastasis[J]. Lu-Gang Yu,The Henry Wellcome Laboratory of Molecular and Cellular Gastroenterology,Division of Gastroenterology,School of Clinical Sciences and Liverpool Centre for Glycobiology,University of Liverpool,Liverpool L69 3GE,United Kingdom.  World Journal of Gastrointestinal Oncology. 2010(04)



本文編號：3653108