目的建立齊留通（Zileuton）及相關(guān)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的含量測定方法,結(jié)合藥動-藥效學(xué)模型,研究5-脂氧合酶（5-LOX）抑制劑的藥效學(xué)評價方法,初步探索Zileuton產(chǎn)生藥效的作用機制及其起效的時間范圍,為5-LOX抑制劑的進一步研究提供理論依據(jù),為新藥研發(fā)與臨床用藥提供新思路。方法采用超高效液相色譜-質(zhì)譜（UPLC-MS）聯(lián)用技術(shù),建立Zileuton及5-LOX相關(guān)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物（AA、LTA4、LTB4、LTD4）含量的測定方法,并測定上述物質(zhì)的動力學(xué)行為;采用卵蛋白霧化與激發(fā),建立大鼠哮喘模型,通過記錄大鼠一般狀態(tài)、氣道噬酸性粒細胞比例、組織病理學(xué)、肺泡灌洗液中IL-4和IFN-γ以及血清中特異性IgE水平的改變,驗證哮喘模型并考察Zileuton藥效作用;以單次和多次兩種給藥方式,給予大鼠含53 mg/kg、106 mg/kg、212 mg/kg三種劑量的Zileuton膠囊,記錄模型驗證指標(biāo),并測定單次給藥后Zileuton及AA、LTA4、LTB4、LTD4的動力學(xué)行為。結(jié)果Zileuton標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品濃度在0.01⁵0.00μg/mL范圍內(nèi)線性... 

【文章來源】：佳木斯大學(xué)黑龍江省

【文章頁數(shù)】：56 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

大鼠肺組織病理HE染色結(jié)果（×400）（n=6）

（P > 0.05）；中、高劑量組炎癥評分較模型組降低且有統(tǒng)計學(xué)差異（P< 0.05），注：A 為對照組；B 為模型組；C 為低劑量組；D 為中劑量組；E 為高劑量組。圖5-1 大鼠肺組織病理HE 染色結(jié)果（×400）（n=6）Fig.5-1 The result of rats lung tissue with HE staining（×400）（n=6）5.3.2 討論目前，臨床的藥效學(xué)評價指標(biāo)包括基因水平、蛋白水平檢測以及臨床體征檢查，其中基因與蛋白水平檢測可闡明藥物的作用的機制、但價格昂貴，技術(shù)難度大，普遍性較低，而臨床體征檢查雖應(yīng)用范圍廣，但不可闡明藥物的作用的機制與時間范圍。本試驗通過測定Zileuton及5-LOX相關(guān)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的動力學(xué)行為，結(jié)合PK/PD模型，研究大鼠體內(nèi)Zileuton的量效關(guān)系，證明LTA4可作為Zileuton的藥效學(xué)評價指標(biāo)，并可闡明藥物

Fig. 3-2 The dynamics behavior of LTA4 in rats注：A 為對照組；B 為模型組。圖4-1 大鼠肺組織病理HE 染色結(jié)果（×400）（n=6）Fig. 4-1 The result of rats lung tissue with HE staining（×400）（n=6）0102030405060700 5 10 15 20 25Concentration（μg/mL）Time (h)53 mg/kg106 mg/kg212 mg/kg圖4-2 齊留通在大鼠體內(nèi)的藥-時曲線Fig. 4-2 The drug - time curve of Zileuton in rats

【參考文獻】：
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